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Page de résumé pour ULgetd-01042008-114020

Auteur : Cassart, Dominique
E-mail de l'auteur : Dominique.Cassart@ulg.ac.be
URN : ULgetd-01042008-114020
Langue : Français/French
Titre : Contribution à l'étude de la myopathie atypique équine : aspects morphologiques et validation d'un test de la fonction mitochondriale.
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département de morphologie et pathologie
Jury :
Nom : Titre :
Amory, Hélène Membre du jury/Committee Member
Antoine, Nadine Membre du jury/Committee Member
Art, Tatiana Membre du jury/Committee Member
Bureau, Fabrice Membre du jury/Committee Member
Coignoul, Freddy Membre du jury/Committee Member
Crespeau, François Membre du jury/Committee Member
Dewaele, Albert Membre du jury/Committee Member
Ducatelle, Richard Membre du jury/Committee Member
Sandersen, Charlotte Membre du jury/Committee Member
Serteyn, Didier Président du jury/Committee Chair
Desmecht, Daniel Promoteur/Director
Mots-clés :
  • mitochondrion/mitochondrie
  • morphopathology/morphopathologie
  • mitochondrial potential membrane/potentiel de membrane mitochondrial.
  • atypical equine myopathy / myopathie atypique équine
Date de soutenance : 2007-11-22
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

La myopathie atypique équine, sujet central de cette thèse, est, dans un premier temps, replacée dans le contexte général des myopathies équines à travers une revue de littérature utilisant des critères morphologiques comme fil conducteur. Deux études originales sont ensuite exposées.

La première étude est une évaluation anatomo-pathologique, histopathologique et ultrastructurale réalisée à partir de 32 chevaux âgés de 6 mois à 7 ans, morts ou euthanasiés suite à un syndrome ataxique accompagné de myoglobinurie correspondant à une myopathie atypique. L’étude morphologique de la musculature striée a mis en évidence (1) des zones de nécrose au niveau des muscles de posture, des muscles respiratoires et parfois du myocarde, (2) une dégénérescence segmentaire de type Zenker, monophasique et multifocale, affectant préférentiellement les fibres de type I, (3) une activité enzymatique mitochondriale diminuée avec une distribution hétérogène révélée par la coloration NADH tétrazolium réductase, (4) une absence de sels de calcium intracellulaires, (5) une accumulation intracytoplasmique de gouttelettes lipidiques et (6) des modifications ultrastructurales touchant essentiellement les mitochondries. Ces données indiquent que la myopathie atypique équine exhibe la plupart des caractéristiques morphopathologiques des myopathies toxiques au sens le plus large. Pour confirmer l’hypothèse d’une atteinte mitochondriale primaire, une étude fonctionnelle in vivo a paru nécessaire.

Le développement et la validation d’une méthode d’analyse quantitative de la fonction mitochondriale à partir d’échantillons sanguins de chevaux ont fait l’objet de la deuxième étude. Le fluorophore lipophile cationique JC-1 a été choisi en raison de sa capacité d’accumulation dans les membranes mitochondriales et de son spectre de fluorescence directement dépendant du potentiel membranaire. Le potentiel de membrane mitochondrial peut donc être optiquement mesuré par le rapport de la fluorescence orange (indiquant la tendance de JC-1 à former des oligomères lorsque le potentiel de membrane mitochondrial est élevé) sur la fluorescence verte (JC-1 sous forme de monomères lorsque le potentiel de membrane mitochondrial est faible). Une procédure d’analyse standardisée par cytométrie en flux de la fonction mitochondriale des cellules mononucléées sanguines équines est exposée et des valeurs de référence de l’activité mitochondriale des lymphocytes de chevaux sains sont présentées.

Les valeurs moyennes de fluorescence associées à JC-1 et leurs rapports se sont avérés stables dans le temps chez un même cheval, indépendantes de l’âge et du sexe et très sensibles à une exposition à un dissipateur du potentiel de membrane (CCCP). Enfin, il a été démontré que le délai entre la prise de sang et l’évaluation de la fonction mitochondriale ne pouvait excéder cinq heures.

SUMMARY

Atypical equine myopathy, the main subject of this thesis, is first positioned in the general topic of equine myopathies, based on a comprehensive literature review of lesions. Two original studies are then successively presented.

The first study is a gross, microscopic and ultrastructural pathology description, based on necropsies of 32 horses, 6 months to 7 years old, found dead or euthanatized with a syndrome of ataxia and myoglobinuria compatible with atypical myopathies. Lesions of the striated muscles were typical of that disease, namely: (1) areas of necrosis in postural and respiratory muscles and, for some animals, in myocardium; (2) segmental Zenker degeneration, multifocal and monophasic, affecting predominantly type I fibers; (3) decreased mitochondrial enzymatic activity, with an intracytoplasmic heterogeneous distribution, as shown by NADH tetrazolium reductase staining; (4) absence of intracellular accumulation of calcium salts; (5) cytoplasmic accumulation of lipid droplets, and (6) ultrastructural alterations centered on mitochondria. Our observations suggested that atypical equine myopathy was to be included among toxic myopathies, in a broad sense. In order to confirm the hypothesis of a primary mitochondrial disease, an in vivo functional study was planned.

In the second study, a technique of quantitative evaluation of mitochondrial function was developed and validated, using the buffy coat layer of equine blood. The lipophilic cationic JC-1 fluorophore was chosen because of its ability to accumulate in mitochondrial membranes and because of its fluorescence spectrum, directly dependent on the membrane potential. The mitochondrial membrane potential could be optically measured by calculating the ratio between orange fluorescence (indicating the presence of JC-1 oligomers when the membrane potential was elevated) and green fluorescence (indicating the presence of JC-1 monomers when the membrane potential was low). A standardized technique of mitochondrial function by flow cytometry, based on equine mononuclear white blood cells was presented and reference values for equine lymphocytes mitochondrial activity were proposed. Mean fluorescence values associated with JC-1 and their ratios were found to be stable in a given horse, independent from age and sex, and very sensitive to exposure to CCCP, a dissipater of membrane potential. Finally, it was shown that the time period between blood harvesting and mitochondrial function evaluation could not exceed five hours.

AVANT-PROPOS

Depuis 2000, le service des autopsies de la Faculté de Médecine vétérinaire de Liège est confronté à des cas sporadiques de myopathie équine d’origine inconnue et dont les lésions ne cadrent pas avec les myopathies décrites dans la littérature.

L’objectif de cette thèse est de tenter de mieux caractériser ce qui parait, de manière de plus en plus évidente, être une entité nouvelle. Sur le plan clinique, elle se définit par son caractère sporadique et inattendu (« atypique »), par une incidence saisonnière (printemps et automne), par une symptomatologie identifiable : apparition brutale, myoglobinurie, évolution aiguë et par un décours souvent fatal, en moins de 72 heures. A ce jour, les tentatives de traitement et les investigations entreprises n’ont permis ni de cerner l’étiologie de l’affection, ni de la guérir. Quant à sa pathogénie, elle est encore totalement mystérieuse, en particulier le mécanisme pathologique qui altère la fibre musculaire squelettique, cible privilégiée du tableau lésionnel de la maladie. L’imprévisibilité des cas, la rapidité du processus, le caractère sporadique de l’affection, l’impossibilité de la reproduire expérimentalement sont autant de défis auxquels il a fallu faire face. Afin de dégager une base solide pour le diagnostic, en caractérisant mieux les lésions, et de tenter une avancée dans la pathogénie en proposant un mécanisme d’atteinte de la fibre musculaire, une étude anatomo-pathologique à partir des cas disponibles nous a paru être une priorité. Elle nécessitait préalablement, afin d’éclairer nos observations, de reprendre avec l’œil du morphologiste les maladies musculaires décrites classiquement chez le cheval.

La revue des myopathies équines connues constitue la partie initiale de ce travail. Ensuite, une première étude présente, à partir des cas examinés, un inventaire des lésions macroscopiques, microscopiques et ultrastructurales observées dans la myopathie atypique. Sur base des résultats morphologiques qui indiquent une parenté lésionnelle entre la myopathie atypique et les myopathies toxiques, l’hypothèse d’une atteinte primitive des mitochondries a été proposée. La deuxième étude est une tentative d’étayer cette hypothèse par la mise au point d’un test d’activité mitochondriale des lymphocytes équins.

PREMIERE PARTIE

ARTICLE DE SYNTHESE

REVUE MORPHOPATHOLOGIQUE

DES MYOPATHIES EQUINES

Cassart D., Coignoul F., Desmecht D.

Département de Morphologie & Pathologie, Secteur Pathologie,

Faculté de Médecine vétérinaire, Sart Tilman B43 , Université de Liège

________________________________________

Correspondance : Dominique Cassart, Dominique.Cassart@ulg.ac.be

TITRES

Revue morphopathologique des myopathies équines

Morphopathologic review of myopathies among equidae

RÉSUMÉ

L’identification de la cause d’une myopathie est une vraie gageure dans toutes les espèces en raison de la grande diversité des étiologies, des manifestations cliniques et des lésions. Tant aux yeux du clinicien qu’à ceux de l’anatomo-pathologiste, le fil conducteur qui mène au diagnostic causal d’une myopathie particulière exige que soient identifiées des balises sûres permettant d’intégrer un cas individuel ou une série cohérente d’observations successives à une entité médicale particulière. Dans cette revue morphopathologique des myopathies du cheval, plus particulièrement de celles qui atteignent la musculature striée squelettique, l’accent est mis délibérément sur le fil conducteur histopathologique et, plus particulièrement, sur les éléments morphologiques qui permettent de classer les lésions observées dans un groupe d’entités connues.

SUMMARY

Identifying the cause of a myopathy is challenging in any species because of the great diversity of etiologies, clinical signs and lesions. Whenever a clinician or a pathologist is concerned, the way to the diagnosis of a myopathy must be paved with indisputable criteria allowing integration of an individual case in a precise medical entity. In this morphopathologic review of equine myopathies, the priority is given to the histopathologist way of using key morphologic clues for accurate categorization of a myopathy.

1. INTRODUCTION

L’identification de la cause d’une myopathie est une vraie gageure dans toutes les espèces en raison de la grande diversité des étiologies, des manifestations cliniques et des lésions. Tant aux yeux du clinicien qu’à ceux de l’anatomo-pathologiste, le fil conducteur qui mène au diagnostic causal d’une myopathie particulière, a fortiori celui qui conduit à la caractérisation d’une entité nouvelle, exige que soient identifiées des balises sûres, permettant d’intégrer un cas individuel ou une série cohérente d’observations successives à une entité particulière. Dans cette revue morphopathologique des myopathies du cheval, plus particulièrement de celles qui atteignent la musculature striée squelettique, l’accent est mis délibérément sur le diagnostic histopathologique et, plus particulièrement, sur les éléments morphologiques qui permettent de classer les lésions observées dans un groupe d’entités connues. En se donnant un tel cadre de réflexion, on distingue (1) les myopathies qui se caractérisent par une modification substantielle de la taille des fibres musculaires, (2) les myopathies qui se caractérisent par une modification évidente de l’aspect des fibres musculaires, (3) les myopathies qui se caractérisent par un infiltrat cellulaire de l’interstitium et (4) les myopathies sans expression morphologique typique.

Pour que la revue conserve un caractère pratique, des informations additionnelles concernant le tableau clinique et l’aspect macroscopique du muscle sur le cadavre complètent les descriptions. Certaines entités qui se distinguent par des lésions relevant de plusieurs catégories ont été, pour la clarté du texte, associées à une seule, tout en soulignant la mixité de l’image morphologique.

Dans un travail fondé sur la morphologie du muscle squelettique, il a été jugé nécessaire de présenter un rappel de l’histologie normale du muscle et, en raison du lien étroit qui existe, tout particulièrement dans le muscle, entre structure et fonction, d’y associer un rappel fonctionnel.

2. HISTOPHYSIOLOGIE DE LA MUSCULATURE STRIEE

2.1. Histologie de la fibre musculaire striée de type squelettique

Les muscles striés squelettiques sont responsables des mouvements volontaires et du maintien de la posture. L’élément fondamental qui les constitue est la cellule - ou fibre - musculaire squelettique, aussi appelée myocyte. Il s’agit d’une cellule plurinucléée, allongée, dont les dimensions peuvent aller jusqu’à 100 microns de diamètre et plusieurs centimètres de longueur. Le sarcolemne enveloppe la cellule ; il est composé de la membrane plasmique, du cell-coat et de la lame basale. Les noyaux multiples sont périphériques, situés dans le cytoplasme, appelé sarcoplasme, adossés à la face interne de la membrane plasmique. Dans le sarcoplasme se trouvent les éléments contractiles qui sont constitués par les myofilaments d’actine et de myosine organisés en faisceaux appelés myofibrilles et disposés longitudinalement. C’est la superposition régulière de ces myofilaments qui est responsable de la striation transversale de la fibre musculaire visible au microscope optique. La contraction musculaire est la conséquence de l’interaction entre les filaments d’actine et de myosine. Entre les myofibrilles, le sarcoplasme contient des organites tels que les mitochondries mais aussi un système d’extensions tubulaires de la membrane plasmique disposé transversalement à l’intérieur de la cellule. Ce système tubulaire, représenté par les tubes T, les citernes et le réticulum sarcoplasmique, présente donc une lumière en continuité avec l’espace extracellulaire. Ce réseau tubulaire permet un contact étroit entre la membrane plasmique et les unités contractiles, ce qui favorise la propagation de l’onde de dépolarisation et le passage du calcium du réticulum sarcoplasmique vers le sarcoplasme et plus particulièrement vers les myofibrilles. Ceci entraîne une contraction synchronisée au sein de la cellule. Le muscle est entouré de tissu conjonctif vasculaire : l’épimysium, d’où partent les travées conjonctives formant le périmysium qui entoure les faisceaux. Chaque fibre est également encerclée par l’endomysium provenant du périmysium (Antoine, 2006).

Les fibres musculaires striées squelettiques peuvent être divisées en trois groupes : (1) les cellules (fibres) de type I, (2) les cellules de type intermédiaire (II A) et (3) les cellules de type II (II B). Les fibres de type I sont des fibres lentes à métabolisme oxydatif, riches en myoglobine et en mitochondries et entourées par de nombreux capillaires. Les fibres de type II sont des fibres rapides à métabolisme glycolytique, pâles, pauvres en myoglobine, contenant moins de mitochondries et desservies par moins de capillaires que les fibres de type I de même taille (Van Vleet et Valentine, 2007). Les fibres intermédiaires peuvent utiliser les deux processus pour la production d’énergie (MacEwen et Hulland, 1986).

2.2. Physiologie de la contraction musculaire

Suite à un stimulus nerveux, il y a libération au niveau de la synapse neuromotrice d’acétylcholine qui se lie et modifie la conformation des récepteurs nicotiniques au niveau de la fibre musculaire. Il en résulte une ouverture des canaux à ions entrainant une dépolarisation membranaire et la génération d’un potentiel d’action. L’entrée de Na+ dans la cellule induit un changement de polarité de la membrane et l’onde de dépolarisation se propage par les tubes T vers les citernes du réticulum sarcoplasmique. Il en résulte une activation des canaux à Ca++ et la libération de Ca++ dans le sarcoplasme. Le calcium se lie à la troponine C, induisant un changement de conformation de la molécule de tropomyosine qui initie la contraction. La relaxation musculaire est liée au recaptage du calcium par le réticulum sarcoplasmique. C’est cette phase de relâchement du muscle qui nécessite un apport énergétique sous forme d’ATP produite par les mitochondries. Ce sont donc spécifiquement le calcium et l’ATP qui régulent la contraction et la relaxation musculaire (Valberg et Hodgson, 2002). Lors de contraction prolongée du muscle, le déficit d’ATP et l’excès de calcium peuvent entraîner une dégénérescence hyaline des fibres musculaires par coagulation des protéines (Guis et al., 2005).

3. LES MYOPATHIES EQUINES

3.1. Les myopathies qui modifient la taille des fibres musculaires

3.1.1. L’atrophie musculaire

L’atrophie musculaire se définit morphologiquement comme une diminution du diamètre des fibres musculaires avec déplétion en éléments contractiles (Van Vleet, 1997). Les fibres atrophiées sont anguleuses avec un épaississement du tissu interstitiel endomysial et une prolifération de cellules adipeuses (Van Vleet et Valentine, 2007). Dans les stades avancés d’atrophie, les cellules peuvent être le siège d’une dégénérescence hyaline (Van Vleet, 1997). Les causes d’atrophie musculaire sont variées ; elles servent traditionnellement de base à leur classification.

L’atrophie neurogénique, ou atrophie de dénervation, s’observe lorsque l’innervation des fibres musculaires par le nerf moteur est interrompue. Si la dénervation est complète, ce type d’atrophie peut entreprendre toutes les fibres d’un territoire musculaire. Si la dénervation est incomplète, seules certaines fibres sont atteintes, selon une distribution multifocale. Dans ce cas, les fibres voisines sont augmentées de volume par hypertrophie compensatoire. Ce cas de figure est illustré chez le cheval par l’ equine motor neuron disease (EMND), maladie sporadique affectant des chevaux de tous âges et de toutes races (Valberg et Hodgson, 2002). L’EMND est une maladie dont l’incidence augmente avec l’âge ; l’âge moyen d’apparition étant de 16 ans. Elle se caractérise par une dégénérescence des neurones moteurs des cornes ventrales de la moelle épinière. L’étiologie est inconnue mais la maladie s’accompagne systématiquement de taux sériques très bas en vitamine E, ce qui laisserait supposer une cause carentielle (Valentine et al., 1994). Dans l’EMND, ce sont surtout les fibres de type I qui sont atrophiées.

L’atrophie de non usage. Elle s’observe dans un territoire musculaire, souvent un membre, lors d’immobilisation prolongée. Elle peut également faire suite à une ténotomie. Ce processus d’atrophie est plus lent que dans l’atrophie neurogénique (Van Vleet, 1997). L’atrophie de non usage se caractérise par une atteinte des deux types de fibres.

L’atrophie associée à la cachexie. Il s’agit d’une atrophie visible tant sur l’animal vivant que sur le cadavre. Elle s’observe tout d’abord au niveau des muscles du dos et des cuisses. Au microscope, l’atrophie touche surtout les fibres musculaires de type II. Ce sont les muscles non posturaux qui sont les plus sévèrement atteints (Van Vleet et Valentine, 2007).

L’atrophie associée à la maladie de Cushing. Il s’agit d’une atrophie des fibres de type II avec perte de fibres de type IIB et accumulation de graisse périmysiale, endomysiale et intrasarcoplasmique (Aleman et al., 2006).

3.1.2. L’ hypertrophie musculaire

L’hypertrophie musculaire se définit, morphologiquement, comme une augmentation du diamètre de la fibre en coupe transversale avec un accroissement du nombre de myofibrilles dans les fibres (Van Vleet et Valentine, 2007). Ce processus est physiologique chez les chevaux sportifs bien entrainés mais peut également accompagner un phénomène pathologique dans les cas d’hypertrophie compensatoire (Van Vleet, 1997).

3.2. Les myopathies qui modifient l’aspect des fibres musculaires

3.2.1. Les lésions musculaires d’origine traumatique

Les lésions traumatiques ont la double caractéristique d’entreprendre à la fois les fibres musculaires et le tissu interstitiel. Elles sont généralement la conséquence d’agressions extérieures mécaniques telles que, par exemple, les injections intramusculaires (Turner et Trotter, 1984) ou relèvent de causes physiques, comme c’est le cas lors d’exercices violents (Van Vleet, 1997). Les myopathies traumatiques les plus souvent rencontrées chez le cheval sont les suivantes.

La rupture/hernie diaphragmatique du poulain. Elle fait suite à une compression abdominale au moment du poulinage. Cette hernie acquise doit être différenciée d’une hernie congénitale.

L’élongation, avec ou sans rupture, des muscles tels que ceux de la région lombaire, les fessiers, les adducteurs, les gastrocnémiens, le dentelé ventral, les semi-membraneux et les semi-tendineux. Ces lésions sont la conséquence d’exercices violents ou inadaptés et présentent différents degrés selon la sévérité de la cause initiale : l’élongation, la rupture partielle et la rupture totale du muscle. Au microscope, les lésions traumatiques se caractérisent par des modifications des fibres musculaires et de l’interstitium. Au niveau des myocytes, on observe une perte de continuité des fibres. Dans l’interstitium, la zone lésée présente des hémorragies, de l’œdème et parfois un infiltrat inflammatoire riche en neutrophiles. Lors du passage à l’état chronique, la lésion se cicatrise avec formation de tissu fibreux (Van Vleet, 1997).

3.2.2. La myopathie fibrosante (parfois appelée myopathie ossifiante)

Cette maladie, souvent décrite chez le Quarter Horse, peut être observée chez n’importe quel cheval effectuant un travail à vive allure avec des changements de direction secs et des arrêts instantanés. Ces mouvements provoquent des traumatismes répétés, particulièrement au niveau des muscles semi-tendineux mais aussi des semi-membraneux, des biceps fémoraux et des muscles graciles et gastrocnémiens (Valberg et Hodgson, 2002 ; MacLeay, 2004). Ces agressions récurrentes entraînent une réaction inflammatoire chronique qui évolue vers la fibrose avec perte de l’élasticité musculaire et adhérences avec les muscles voisins. Dans certains cas, ces lésions fibreuses sont accompagnées d’ossification (Gomez-Villamandos et al., 1995). Une forme congénitale de cette maladie a été décrite chez des poulains de moins d’un an sans antécédent de traumatisme (Valberg et Hodgson, 2002). Les lésions histologiques sont une atrophie sévère des fibres musculaires, des regroupements de fibres d’un même type, une infiltration du tissu interstitiel par du tissu adipeux et une fibrose périmysiale et épimysiale sévère. Les lésions des fibres musculaires caractéristiques de la myopathie fibrosante sont similaires à celles décrites dans les atrophies de dénervation, ce qui suggère des altérations nerveuses concomitantes. Cette neuropathie périphérique pourrait par exemple être consécutive à une lésion du nerf sciatique (Valentine et al., 1994).

3.2.3. Les myopathies dégénératives

A. généralités

Il en existe de plusieurs types. Leur dénominateur physiopathologique commun consiste en une surcharge calcique du sarcoplasme qui ne permet pas le relâchement musculaire. Cette surcharge peut, selon le cas, être la conséquence soit d’une lésion membranaire qui permet l’entrée sans frein du calcium dans la cellule, soit d’un déficit énergétique qui empêche le recaptage du calcium par le réticulum sarcoplasmique. La surcharge calcique entraîne donc une hypercontraction soutenue des fibres d’abord, laquelle évolue, ensuite, vers une coagulation des protéines contractiles par activation des protéases et des phospholipases (Warren et al., 2002 ; Guis et al., 2005 ; Singh et al., 2005). Les dégénérescences musculaires sont pratiquement toujours segmentaires et présentent des sévérités différentes. Certains auteurs ont défini quatre niveaux de sévérité (Van Vleet et Valentine, 2007) en fonction des structures cellulaires atteintes : myofibrilles, noyaux, cellules satellites et/ou membranes. La capacité de régénération de la fibre dépend exclusivement de l’intégrité de la membrane basale.

Pour l’anatomo-pathologiste, les dégénérescences musculaires sont classées selon l’aspect microscopique des cellules.

La dégénérescence hyaline, fréquente, typique du muscle, se reconnait par la présence de segments de fibres dilatés, hyperéosinophiliques, avec perte des striations transversales. L’intérieur des cellules peut apparaître fragmenté, floconneux, mais la structure tubulaire de la fibre est maintenue grâce à l’intégrité de la membrane basale. Endéans les 24 heures, des macrophages et quelques polymorphonucléaires neutrophiles affluent dans le segment lésé. Dans quelques cas, la dégénérescence hyaline s’accompagne de calcification précoce. La dégénérescence musculaire peut adopter différents aspects/topographies selon l’étiologie et la durée. Ainsi, elle peut être monophasique monofocale, monophasique multifocale, polyphasique monofocale ou polyphasique multifocale (Kakulas, 1988). L’aspect monophasique monofocal est celui que l’on observe lors d’agression unique localisée, telle qu’une injection intramusculaire. Les myocytes présentent tous un stade identique de dégénérescence dans une zone bien définie. Une exposition unique à des substances myotoxiques, comme par exemple la monensine, donne lieu à une dégénérescence monophasique multifocale dans laquelle toutes les fibres lésées sont au même stade de dégénérescence mais où la distribution est multifocale suite à une différence de sensibilité entre les divers types de fibres. Par contre, des agressions répétées, telles que des injections intramusculaires multiples dans le même muscle peuvent engendrer une dégénérescence polyphasique monofocale avec des fibres à des stades différents de dégénérescence dans un muscle précis. Dans le cas d’une myopathie nutritionnelle par carence en vitamine E et sélénium (voir plus loin), la dégénérescence musculaire est de type polyphasique multifocal avec des fibres à des stades différents de dégénérescence : dégénérescence hyaline stricte pour certaines, aspect fragmenté du cytoplasme pour d’autres, afflux de macrophages à d’autres endroits et enfin, présence de fibres en voie de régénération.

La dégénérescence granuleuse se caractérise par la présence de petits granules basophiles dans le cytoplasme des fibres musculaires ; ce type de dégénérescence est souvent observé au niveau du myocarde (Van Vleet, 1997).

La dégénérescence discoïde est une lésion liée à l’hypoxie où la striation transversale subsiste mais où une séparation entre les bandes Z est observée.

La dégénérescence vacuolaire, ou hydropique, est associée à un déséquilibre électrolytique comme l’hyperkaliémie chez le cheval.

La dégénérescence graisseuse s’observe occasionnellement dans les fibres musculaires d’animaux cachectiques.

L’accumulation anormale de polysaccharides est observée dans les maladies de stockage et peut être confirmée par une coloration de Periodic Acid Schiff (PAS).

Les fibres en anneaux peuvent être observées lors de dénervation mais aussi dans les muscles de chevaux atteints de myopathie postanesthésique. Il s’agit d’une image de régénération anormale avec formation de myofibrilles qui s’enroulent autour de la fibre musculaire (Van Vleet et Valentine, 2007).

B. la myopathie nutritionnelle

La myopathie nutritionnelle est une maladie musculaire, parfois associée à une cardiomyopathie, consécutive à une carence en vitamine E et sélénium ; la carence en sélénium semblant plus dommageable que la carence en vitamine E (Valberg et Hodgson, 2002). Le sélénium et la vitamine E sont des antioxydants importants pour la protection des membranes biologiques, particulièrement au niveau des muscles où le métabolisme oxydatif produit des radicaux libres hautement réactifs et en grandes quantités qui sont susceptibles d’entraîner une peroxydation des lipides membranaires. La vitamine E est un antioxydant liposoluble membranaire qui empêche les radicaux libres de former des hydroperoxydes avec les phospholipides insaturés des membranes (Dill et Rebhun, 1985). Le sélénium sarcoplasmique intégré à l’enzyme glutathion peroxydase participe à la transformation en eau et en alcools inoffensifs des peroxydes d’hydrogène et des lipoperoxydes déjà formés (Valberg et Hodgson, 2002). Il faut noter que certains métaux tels que l’argent, le mercure, le cuivre, le zinc, le cobalt et le cadmium diminuent la biodisponibilité du sélénium tandis que le fer, qui fixe la vitamine E, et l’ozone prédisposent l’animal à une carence en vitamine E (Van Vleet, 1997).

La physiopathologie précise de la myopathie nutritionnelle n’est pas complètement élucidée et l’incidence de cette maladie reste imprévisible (Van Vleet et Valentine, 2007), les poulains carencés ne présentant pas toujours des signes cliniques et les chevaux déclarés atteints n’étant pas nécessairement carencés (Löfstedt, 1997). Il est possible qu’il faille interpréter les taux de vitamine E et de sélénium en fonction du niveau de production des radicaux libres de l’animal concerné plutôt qu’en termes absolus. En absence de protection suffisante, les membranes cellulaires, lésées par les radicaux libres, sont incapables de maintenir divers gradients, notamment le gradient calcique.

Le calcium entre alors massivement dans la cellule, entrainant la cascade physiopathologique menant à la dégénérescence. La myopathie nutritionnelle est favorisée par un climat froid et un exercice inhabituel, ce qui suggère, à son origine ou dans son mécanisme, la contribution d’un déficit énergétique (Van Vleet et Valentine, 2007).

Chez les poulains, la myopathie nutritionnelle s’observe entre la naissance et l’âge d’un an et peut se manifester sous deux formes, selon qu’elle atteint le muscle cardiaque ou les muscles squelettiques (Valberg et Hodgson, 2002). La forme cardiaque, souvent fatale en moins de 24 heures, entreprend le myocarde mais aussi parfois le diaphragme et les muscles intercostaux ainsi que, plus rarement, les autres muscles striés squelettiques. Les signes cliniques traduisent les lésions musculaires : faiblesse, décubitus, tachycardie et détresse respiratoire. La forme squelettique, dont l’évolution est plus progressive, entreprend généralement les muscles du cou, de l’épaule ainsi que les muscles gastrocnémiens, semi-tendineux, semi-membraneux et les biceps fémoraux. Les muscles intercostaux et le diaphragme peuvent être entrepris ainsi que les masséters et la langue. Le myocarde n’est que rarement atteint. Les signes cliniques sont plus variables que dans la forme cardiaque : faiblesse musculaire, raideur, décubitus, détresse respiratoire, impossibilité de têter et dysphagie (Löfstedt, 1997). La myopathie nutritionnelle se rencontre également chez des chevaux adultes qui présentent, sur le plan clinique, des signes musculaires (raideur, incapacité à se nourrir, port de tête bas), urinaires (myoglobinurie), circulatoires (œdèmes de la tête et du cou) et généraux (dépression). Les enzymes musculaires (CK) sont augmentées dans le sang.

A l’autopsie, on peut observer des lésions musculaires bilatérales avec un aspect bicolore, strié ou tigré, des muscles lésés. Les zones décolorées sont pâles, légèrement jaunâtres et d’aspect parfois sec. Lorsque le myocarde est atteint, c’est au niveau de la paroi ventriculaire gauche que les lésions sont le plus souvent présentes (Löfstedt, 1997). Il s’agit de bandes claires de myocarde nécrosé, calcifié, voire fibrosé dans les cas chroniques (Valberg et Hodgson, 2002). Les lésions histopathologiques sont de type polyphasique, multifocal avec dégénérescence hyaline, perte des striations, fragmentation du sarcoplasme, nécrose, calcification, afflux de macrophages et figures de régénération (Van Vleet, 1997). Alors que les fibres musculaires squelettiques abimées régénèrent facilement, ce n’est pas le cas des fibres myocardiques qui sont remplacées par un tissu cicatriciel fibroconjonctif. Les trois caractéristiques histopathologiques qui permettent donc de reconnaître la myopathie nutritionnelle sont les suivantes : (1) un aspect polyphasique et multifocal, (2) une minéralisation précoce des segments nécrosés mise en évidence par la coloration alizarin-red et (3) une dégénérescence affectant surtout les fibres de type I (Van Vleet et Valentine, 2007).

C. les myopathies d’exercice

La myopathie d’exercice est connue chez les chevaux depuis plus de 100 ans sous des dénominations diverses telles que azoturie, tying-up et maladie du lundi. Plus adéquatement, il y a lieu de parler de rhabdomyolyse associée à l’effort (Art et al., 2000 ; Van Vleet et Valentine 2007). Ces rhabdomyolyses s’observent chez des chevaux de toutes races et de toutes les disciplines sportives. En dépit de signes cliniques similaires, elles sont le dénominateur commun de plusieurs entités fondamentalement différentes quant à leur pathogénie (Valberg et al., 1999).

Les signes cliniques sont variables. Ils vont de l’intolérance à l’effort jusqu’au refus et/ou l’impossibilité de bouger. Dans certains cas, on observe des douleurs musculaires lombosacrées accompagnées de sudation, d’une respiration superficielle et de tremblements musculaires (Van Vleet, 1997). La lésion fondamentale observée dans les rhabdomyolyses associées à l’effort est la dégénérescence musculaire massive accompagnée de myoglobinurie. Les myocytes préférentiellement atteints sont les fibres de type II (MacEwen et Hulland, 1986). Le diagnostic clinique est confirmé par une augmentation des taux sériques des enzymes musculaires et particulièrement des CK (Beech, 1997 ; Art et al., 2000).

Les myopathies d’exercice comprennent trois entités : la rhabdomyolyse sporadique, la rhabdomyolyse récurrente (ou récidivante) et la myopathie d’épuisement.

La rhabdomyolyse d’exercice sporadique est une maladie aiguë qui atteint les chevaux de façon sporadique pendant ou après un exercice violent, excessif ou inadapté. Le degré d’augmentation des CK sériques reflète l’étendue des lésions musculaires (Valberg et Hodgson, 2002). Cette myopathie semble liée à un déficit énergétique cellulaire (Art et al., 2000) et/ou à un déséquilibre électrolytique avec hypokaliémie (Van Vleet et Valentine, 2007). Bien que les mêmes facteurs favorisants que ceux évoqués ci-dessous pour la rhabdomyolyse récidivante aient été suggérés, l’élément déterminant associé à la rhabdomyolyse sporadique est exclusivement un exercice excessif.

La rhabdomyolyse d’exercice récidivante est une maladie qui se traduit par des épisodes récurrents de myopathie chez des chevaux génétiquement sensibles suite à un dysfonctionnement sous-jacent de la cellule musculaire. Deux causes héréditaires de rhabdomyolyse d’exercice récidivante ont été identifiées à ce jour : une maladie de stockage appelée polysaccharide storage myopathy (PSSM) qui sera détaillée dans la section consacrée aux maladies de stockage, et une maladie des pur-sang, trotteurs et arabes associée à un défaut de régulation de la contraction musculaire qui s’exprime lorsqu’un jeune cheval sensible est soumis au stress que représente le travail (Ward et al., 2000). Contrairement à la forme sporadique précitée, les épisodes de rhabdomyolyse sont souvent liés à une surexcitation du cheval plutôt qu’à un exercice excessif, l’intensité de l’exercice qui déclenche les symptômes étant souvent très faible. Les crises sont récurrentes mais le délai entre les crises est très variable. Cette myopathie est la plus fréquente chez les pur-sang de course. Elle se caractérise cliniquement par des douleurs musculaires et d’un point de vue biochimique par une augmentation des CK sériques après l’exercice. La prévention du stress et un exercice quotidien semblent diminuer les crises chez les chevaux prédisposés. Différents facteurs favorisants ont été évoqués : des infections respiratoires même frustres (Beech, 1997), un déséquilibre électrolytique consécutif à une carence ou à une sudation excessive, une carence en vitamine E-sélénium (Beech, 1997 ; Art et al., 2000), des rations trop riches en hydrates de carbone (MacLeay et al., 1999), un facteur hormonal (l’incidence des myopathies récidivantes est plus importante chez les femelles, les épisodes semblent, dans certains cas, liés aux chaleurs et des implants de progestérone peuvent diminuer la fréquence des épisodes) (MacLeay et al., 1999), l’hypothyroïdie (Waldron-Mease, 1979) et des facteurs psychogéniques (MacLeay et al., 1999 ; Art et al., 2000). Par contre, l’ancienne théorie fondée sur l’acidose lactique est abandonnée. Ces facteurs prédisposants sont néanmoins régulièrement mis en doute, à l’exception du déséquilibre électrolytique. Le mécanisme physiopathologique incontesté est, une fois de plus, un défaut de régulation des taux intracellulaires de calcium avec, pour conséquence, hypercontraction, activation de protéases et de phospholipases et coagulation de la machinerie protéique contractile. Une quantité plus importante de calcium intracellulaire a d’ailleurs été dûment constatée dans des cellules musculaires arrondies de chevaux concernés par rapport aux chevaux normaux (Van Den Hoven et al., 1986). La mutation causale n’a pas été identifiée à ce jour, mais son mode de transmission est clairement autosomal dominant (MacLeay et al., 1999 ; Dranchak et al., 2005). Il existe un test fonctionnel fiable pour dépister ou confirmer les chevaux génétiquement prédisposés. Ce test, in vitro sur base d’une biopsie, fait appel à une provocation à la caféine, à l’halothane ou au potassium (Dranchak et al., 2005). La sensibilité des cellules musculaires à ces substances pour induire une contraction est augmentée chez les chevaux concernés par rapport aux chevaux sains. Toutes ces données rappellent l’hyperthermie maligne du porc. Néanmoins, il ne s’agirait pas de la même mutation ; le récepteur de la ryanodine du canal à calcium du réticulum sarcoplasmique est intact et fonctionnel chez le cheval (Lentz et al., 1999 ; Ward et al., 2000). Incidemment, il est bon de retenir que beaucoup de pur-sang présentant cette rhabdomyolyse récidivante ont aussi développé des myopathies postanesthésiques.

Les lésions, semblables à celles signant les rhabdomyolyses sporadiques, entreprennent les muscles lombaires et fessiers qui apparaissent tuméfiés, congestifs et bicolores. Si l’animal a survécu deux ou trois jours, les muscles atteints peuvent apparaitre plus pâles et secs à l’autopsie. L’examen histopathologique des muscles lésés permet d’observer une dégénérescence hyaline multifocale segmentaire avec fragmentation du cytoplasme. Dans un premier temps, ce sont les fibres de type II qui sont lésées, mais si l’atteinte est plus sévère, toutes les fibres peuvent être dégénérées localement (MacEwen et Hulland, 1986).

D. les myopathies de stockage

Les myopathies de stockage (deux entités chez le cheval) se caractérisent par une accumulation de polysaccharides dans les fibres musculaires. Cette accumulation peut être responsable d’épisodes récurrents de rhabdomyolyse.

L’equine polysaccharide storage myopathy (PSSM) est une maladie héréditaire dont le mode de transmission est autosomal récessif mais dont la mutation causale n’a pas été identifiée à ce jour (De La Corte et al., 2002). Décrite tout d’abord chez le Quarter Horse, cette maladie est la conséquence d’une accumulation de polysaccharides anormaux dans les fibres musculaires, ces polysaccharides ne pouvant être que difficilement utilisés comme substrat énergétique (Firshman et al., 2006). Rapportée ensuite chez le cheval de trait belge, cette myopathie doit être aujourd’hui considérée comme une maladie commune à beaucoup de races de chevaux et de poneys, même si l’incidence est plus importante chez les Quarter Horse, les croisés Quarter Horse, les chevaux de trait et les croisés trait (Valentine, 1999 ; Valentine et Cooper, 2005), c'est-à-dire chez des animaux dotés d’un tempérament calme, ce qui distingue cette entité de la rhabdomyolyse d’exercice récidivante qui affecte surtout les chevaux de sang (Valberg et Hodgson, 2002). Les chevaux peuvent être atteints à tout âge (Valentine et Cooper, 2005) et les signes cliniques, variables, sont assez typiques d’une atteinte musculaire : position campée, fasciculations musculaires, difficulté à engager les membres postérieurs ou à reculer, douleur, refus de bouger (Valentine, 1999). Ce sont surtout les membres postérieurs qui sont lésés mais le diaphragme peut également être atteint (Valentine et al., 2002). Les enzymes musculaires (CK) sont généralement augmentées dans le sang. Dans les myocytes des chevaux atteints, les enzymes glycolytiques et glycogénolytiques ont une activité normale, ce qui suggère que l’accumulation de glycogène ne provient pas d’une incapacité de la cellule à le métaboliser (Valberg et al., 1999). L’anomalie résulte plutôt d’une sensibilité accrue à l’insuline avec entrée de grandes quantités de glucose dans les cellules musculaires, ce qui entraîne la synthèse de beaucoup de glycogène mais aussi de polysaccharides anormaux, moins branchés (Firshman et al., 2006). La formation de ces polysaccharides anormaux résulte d’une activation de la glycogène-synthase mais sans augmentation parallèle de l’activité de l’enzyme branchant du glycogène, qui a néanmoins une structure et un fonctionnement normaux. Ce déséquilibre enzymatique a pour conséquence la formation de grandes chaînes linéaires de glycogène mais avec moins de branchements que lorsque l’entrée du glucose est normalement régulée (Valberg et al., 1999 ; De La Corte et al., 2002). Ces formes polysaccharidiques anormales ont tendance à s’accumuler. Un régime pauvre en hydrates de carbone et riche en graisses exerce un effet préventif, probablement en diminuant la réponse glycémique postprandiale. Cette mesure diététique, combinée à un exercice régulier, diminue la fréquence d’apparition des épisodes de rhabdomyolyse (Valberg et al., 1999 ; Zeyner et al., 2006).

Les lésions histopathologiques caractéristiques de cette myopathie de stockage sont la présence d’une grande quantité de glycogène et d’inclusions anormales PAS-positives et amylase-résistantes dans les fibres de type II (Firshman et al., 2006). Le diagnostic, réalisé à partir d’une biopsie du muscle semi-membraneux, est fondé sur l’observation simultanée de ces deux caractéristiques dans de nombreuses fibres (Valentine et Cooper, 2005). Ces lésions pathognomoniques peuvent être accompagnées d’autres atteintes musculaires: dégénérescence, afflux de macrophages, figures de régénération, changements dans la taille des fibres musculaires ou présence de noyaux centraux (Valentine et Cooper, 2005 ; Firshman et al., 2006).

La Glycogen branching enzyme deficiency (GBED), ou amylopectinose est une maladie de stockage atteignant les muscles striés, le myocarde et le foie décrite en 1999 chez le Quarter Horse et les croisés Quarter Horse (Render et al., 1999). Il s’agit d’une maladie héréditaire dont le mode de transmission est autosomal et récessif (Sponseller et al., 2003). La maladie se caractérise par une perte d’activité de l’enzyme branchant responsable de la formation de glycogène. Chez les chevaux normaux, la glycogène-synthase forme la chaine linéaire du glycogène et la GBE est responsable de la structure branchée du glycogène qui permet la mise à disposition de résidus glucose terminaux rapidement mobilisables par la glycogène-phosphorylase (Valberg et al., 2001). La perte d’activité de la GBE cause la synthèse de longues chaines linéaires de glycogène avec seulement quelques points de branchement rappelant la structure de l’amylopectine (Sponseller et al., 2003). Les tissus des poulains porteurs de la mutation sont donc dépourvus d’énergie rapidement mobilisable ce qui se traduit par de la mortalité fœtale avec avortement tardif, par une mortinatalité, ou par un syndrome néonatal caractérisé par de la faiblesse, un décubitus et une incapacité de têter. Les manifestations cliniques peuvent néanmoins apparaître plus tardivement avec un tableau d’intense faiblesse ou une mort subite. Généralement les poulains porteurs de la mutation meurent ou sont euthanasiés avant l’âge de 18 semaines. L’analyse sanguine montre une leucopénie, une hypoglycémie et une augmentation des enzymes musculaires CK (Valberg et al., 2001).

L’examen histopathologique après coloration de PAS révèle la présence d’amas denses de matériel pourpre, amorphe ou filamenteux, suggérant des polysaccharides anormaux avec absence totale de glycogène normal ; ces images de stockage peuvent être accompagnées de nécrose avec infiltrat de macrophages (Sponseller et al., 2003).

E. la myopathie de capture

Il s’agit d’une myopathie qui concerne plutôt le zèbre et les chevaux sauvages lors d’une capture avec immobilisation et/ou transport. Les signes cliniques comprennent de la faiblesse, des fibrillations musculaires, de l’ataxie et de la myoglobinurie. Une acidose métabolique et de l’hyperthermie sont souvent associées. Cette maladie est souvent fatale. A l’autopsie, les muscles lésés sont bicolores ; ils sont parfois également œdématiés. Les lésions histologiques se caractérisent par une dégénérescence musculaire monophasique et multifocale avec afflux de macrophages, semblable à celles observées dans les myopathies d’exercice (Van Vleet, 1997 ; Van Vleet et Valentine, 2007).

F. les myopathies toxiques

La structure et la fonction des muscles striés squelettiques peuvent être altérées par de nombreuses substances chez les animaux de laboratoire et, de façon plus sporadique, chez l’animal domestique et chez l’homme. Chez le cheval, les seules myopathies d’origine toxique dûment décrites sont celles qui font suite à l’ingestion d’ionophores et de phytotoxines (MacLeay, 2004).

Les ionophores (monensine, salinomycine, narasin, lasalocid) sont des substances qui modifient les gradients ioniques transmembranaires. Parmi ceux-ci, la monensine, un antibiotique produit par la fermentation de Streptomyces cinnamonensis, est utilisée comme coccidiostatique chez la volaille et comme promoteur de croissance chez les ruminants (Whitlock, 1990). Le cheval est particulièrement sensible à la monensine (dose létale 50 : 2 - 3 mg/kg poids vif) (Whitlock, 1990 ; Bezerra et al., 2000).

L’intoxication, généralement accidentelle, est consécutive à l’ingestion d’aliments pour ruminants ou à une contamination fortuite des aliments pour chevaux (Hall, 2001). La monensine est un complexe cationique liposoluble qui cause l’entrée massive de sodium et d’eau dans la cellule. Comme le fonctionnement de la pompe à calcium dépend du gradient électrolytique, le calcium entre alors en grandes quantités dans la cellule. Les mitochondries concentrent ce calcium jusqu’à saturation, ce qui entrave les phosphorylations oxydatives et, donc, la production d’ATP, et cause leur dilatation progressive par effet osmotique. A terme, les mitochondries se rompent, libérant de ce fait tout le calcium accumulé, ce qui provoque une hypercontraction et l’activation des enzymes précitées qui conduisent à la coagulation du matériel protéique constituant la machinerie contractile (Mollenhauer et al., 1981 ; Whitlock, 1990 ; Van Vleet et Valentine, 2007).

Les signes cliniques associés à l’intoxication par les ionophores sont à la fois généraux et moteurs : anorexie, myasthénie, raideur, tremblements, incoordination, sudation, ataxie, polypnée, dyspnée, arythmie cardiaque, décubitus et mort. De la myoglobinurie et une augmentation des CK accompagnent ce tableau clinique (Matsuoka, 1976 ; Whitlock, 1990 ; Bezerra et al., 2000). Les lésions macroscopiques telles qu’on les observe à l’autopsie, lorsqu’elles sont visibles, se caractérisent par un aspect bicolore du myocarde ventriculaire (Matsuoka, 1976) et la présence de zones symétriques de décoloration des muscles striés squelettiques des membres postérieurs et des épaules (Bezerra et al., 2000 ; Van Vleet et Valentine, 2007). Certains auteurs rapportent une atteinte préférentielle des muscles respiratoires et de posture à métabolisme plutôt oxydatif (Finno et al., 2006). Les lésions histopathologiques consistent en une dégénérescence musculaire segmentaire, multifocale et monophasique, lors d’une exposition unique aux ionophores, avec afflux de macrophages. Les deux types de fibres sont atteints (Van Vleet et Valentine, 2007). Les lésions musculaires squelettiques peuvent régénérer, contrairement aux lésions myocardiques qui donnent lieu à la mise en place d’un tissu cicatriciel (Muylle et al., 1981). Les lésions ultrastructurales les plus précoces montrent des altérations mitochondriales avec dilatations et ruptures. Des gouttelettes lipidiques ont également été observées dans les fibres myocardiques atteintes (Mollenhauer et al., 1981).

Les phytotoxines. La plante Cassia Occidentalis, aussi dénommée Senna occidentalis, est tenue pour responsable d’un syndrome caractérisé par de la diarrhée, une démarche raide, de l’incoordination, de la faiblesse, un décubitus, une myoglobinurie et une augmentation des CK ; cette intoxication peut être fatale en quelques jours (Martin et al., 1981 ; Whitlock, 1990). Cette plante n’existe pas en Europe, mais bien en Amérique du Nord où son appétence est augmentée par les gelées. L’examen nécropsique révèle un aspect pâle de certains muscles. Les lésions microscopiques sont classiques avec dégénérescence segmentaire, multifocale et monophasique. Le myocarde peut être atteint également (Whitlock, 1990). L’intoxication par Senna est utilisée chez les oiseaux comme modèle expérimental de myopathie mitochondriale (Calore et al., 1997 ; Cavaliere et al., 1997). La toxine spécifique n’a pas été identifiée à ce jour (Van Vleet et Valentine, 2007). Les plantes du genre Eupatorium spp. (particulièrement E. rugosum, également dénommée Aristoloche) sont également tenues pour responsables d’un syndrome caractérisé par de l’asthénie, des fasciculations musculaires, des coliques, une obstruction oesophagienne, une myoglobinurie et une augmentation des CK (Whitlock, 1990). La substance toxique, le trémétol ou trémétone, est un alcool de haut poids moléculaire qui cause des lésions du myocarde et des muscles striés squelettiques, principalement les muscles respiratoires et de posture (Finno et al., 2006). Les lésions microscopiques sont classiques, quoique certains auteurs soulignent la présence d’une minéralisation des fibres myocardiques avec un infiltrat de cellules mononucléées (Finno et al., 2006). Le trémétol peut être retrouvé dans d’autres plantes (Beier et al., 1993) et reste biologiquement actif dans les fourrages (Valberg et Hodgson, 2002).

Dans cette section relative aux myopathies toxiques, il ne faut pas négliger certaines substances pouvant exercer une toxicité locale lors d’injections intramusculaires. Par exemple, des injections intramusculaires répétées d’ivermectine (ivomec®) causent des lésions de dégénérescence focale, avec infiltration inflammatoire et, à terme, prolifération de tissu fibreux (Kilgore et al., 1983).

G. les myopathies d’origine circulatoire (ischémique)

Les séquelles d’une ischémie sur les fibres musculaires dépendent avant tout de sa durée. Après une hypoxie tissulaire de quelques heures, on observe une coagulation des protéines contractiles des myofibrilles, tandis que les autres structures cellulaires sont préservées. La régénération par formation de myotubes permet de restaurer une structure et une fonction normales en vingt jours environ. Si l’ischémie dure entre six et vingt-quatre heures, on observe une nécrose multifocale des fibres et des noyaux des cellules satellites. La capacité de régénération ultérieure est moindre et l’observation histologique révèle un « patchwork » de cellules normales, de fibres régénérées et de petites zones fibreuses cicatricielles. Au-delà de vingt-quatre heures, toutes les fibres du territoire ischémié sont nécrosées, ce qui entraîne des séquelles définitives : une perte de fonction et une réaction cicatricielle fibreuse (Van Vleet et Valentine, 2007). Parmi les myopathies d’origine ischémique, on peut citer deux entités : les myoneuropathies postanesthésiques (localisées ou généralisées) et les myopathies post-thrombotiques. L’incidence des myopathies postanesthésiques a augmenté très largement depuis l’utilisation des anesthésies gazeuses, particulièrement à l’halothane. Elles peuvent se présenter sous deux formes : localisée ou généralisée, cette dernière étant assez similaire à l’hyperthermie maligne décrite chez l’homme et chez le porc (Manley et al., 1983). Dans les deux formes, on note une augmentation des CK dans le sang.

La myopathie postanesthésique localisée est une maladie qui entreprend les muscles en contact avec des surfaces dures ou les muscles dont la vascularisation est entravée à la suite d’une position anormale. Elle affecte plus spécifiquement les chevaux sportifs, bien musclés, de tous âges, après une anesthésie à l’halothane avec un décubitus latéral ou dorsal prolongé. Les muscles les plus fréquemment lésés sont le triceps, le deltoïde, le masséter, les extenseurs postérieurs et même les adducteurs et les fessiers lors de décubitus dorsal (Lindsay et al., 1989 ; Valberg et Hodgson, 2002). Une atteinte concomitante des nerfs périphériques ne peut pas être écartée (Hennig et Court, 1991). Les muscles atteints sont tuméfiés, chauds et douloureux à la palpation. Le cheval évite de prendre appui sur le membre lésé et peut présenter de l’ataxie, voire un décubitus. Le pronostic est généralement bon et le cheval récupère en quelques heures ou quelques jours. Cette myopathie postanesthésique localisée résulte de l’ischémie consécutive à la compression locale des masses musculaires et à l’hypotension systémique liée à l’anesthésie. L’augmentation de l’efflux de lactate à partir des muscles comprimés confirme que l’oxygénation est moins bonne chez les chevaux anesthésiés à l’halothane (Lindsay et al., 1989). Le risque de myopathie postanesthésique augmente si la pression artérielle descend en dessous de 60 mmHg pendant plusieurs heures au cours d’une anesthésie gazeuse (Valberg et Hodgson, 2002). Une production accrue de radicaux libres au cours de la phase de reperfusion postischémique pourrait également intervenir dans la genèse des lésions (Serteyn et al., 1994). L’examen nécropsique révèle des muscles de couleur sombre. L’examen microscopique met en évidence des fibres dégénérées, des fibres régénérées, des foyers de cicatrisation fibreuse et la présence occasionnelle de fibres en anneaux, ce qui suggère une atteinte nerveuse. Les altérations morphologiques précoces (dilatations mitochondriales, séparation des myofibrilles, etc) des fibres de type II précèdent celles des fibres de type I (Hodgson, 1999). Si l’ischémie persiste, toutes les fibres exhibent de la dégénérescence hyaline et des fragmentations. L’atteinte plus précoce des fibres de type II pourrait s’expliquer par le fait qu’elles sont irriguées par des capillaires moins nombreux que les fibres de type I de même taille (Van Vleet et Valentine, 2007).

La myopathie postanesthésique généralisée, également dénommée hyperthermie maligne, se caractérise par une hyperthermie et une acidose associées à une nécrose musculaire localisée, plus particulièrement aux membres postérieurs suite à une anesthésie gazeuse à l’halothane. Les signes cliniques incluent une anxiété, de la tachycardie, de la tachypnée, de la sudation et une myoglobinurie (Hennig et Court, 1991). Dans certains cas, la température corporelle augmente déjà pendant l’anesthésie, de même qu’apparaissent des contractures musculaires et une acidose métabolique (Manley et al., 1983). Le pronostic est réservé. Dans cette forme généralisée, l’hypotension artérielle systémique et la compression de la forme localisée seraient accompagnées de perturbations systémiques consécutives au stress de l’anesthésie et à la sensibilité des cellules musculaires aux agents anesthésiques ou relaxants tels que l’halothane et la succinylcholine. Sur un plan physiopathologique et par analogie avec le porc et l’homme, on postule l’existence d’un excès de libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique, lequel induit des contractures musculaires et produit de la chaleur (Valberg et Hodgson, 2002). D’autre part, chez les chevaux, il existerait une association entre la myopathie d’exercice, la myopathie postanesthésique et l’hyperthermie maligne. Cette association supposée repose sur les résultats livrés par le test fonctionnel qui utilise la provocation d’une biopsie musculaire par la caféine : chez les chevaux sensibles, les fibres musculaires se contractent à des concentrations plus faibles que chez les chevaux normaux (Manley et al., 1983). Une composante génétique a été évoquée (Van Vleet, 1997).

La myopathie post-thrombotique. Lors de thrombose sténosante ou occlusive d’une artère importante irriguant un membre, celui-ci devient froid, avec perte du pouls artériel, perte de la sudation cutanée et boiterie (Reef et al., 1987). Ces conséquences peuvent n’être que transitoires du fait du développement d’une circulation collatérale. On peut néanmoins observer de la dégénérescence musculaire mais la régénération est rapide et complète. La cause la plus fréquente d’un tel syndrome est une endartérite thrombosante d’origine parasitaire due à strongylus vulgaris (Van Vleet et Valentine, 2007).

H. la myopathie atypique

Décrite pour la première fois en 1939 en Grande-Bretagne (Bowen et Craig, 1942), c’est en 1984, suite à une série de cas survenus en Ecosse (Hosie et al., 1986), que cette maladie a été reconnue comme une entité spécifique. Depuis, elle a été rapportée dans de nombreux pays, sous diverses dénominations, dont myoglobinurie atypique (Anonymous, 1985), myopathie saisonnière de pâture ou rhabdomyolyse de pâture (Finno et al., 2006). Depuis l’automne 2000, plusieurs dizaines de cas ont été identifiés en Belgique (Delguste et al., 2002 ; Votion et al., 2003 ; Cassart et al., 2007).

Le terme « atypique » fait référence au caractère tout à fait inhabituel de ses conditions d’apparition. En effet, elle atteint des chevaux et des poneys en prairie, peu ou pas supplémentés, n’ayant fourni aucun exercice, et sans carence significative en vitamine E et/ou sélénium (Delguste et al., 2002). Cette maladie présente un caractère saisonnier. Elle est observée au printemps ou en automne, dans des conditions climatiques humides. Le tableau clinique se caractérise par de la raideur, des douleurs musculaires, des tremblements, une difficulté à se déplacer, un décubitus, de la myoglobinurie, de la tachycardie, de la polypnée et /ou dyspnée et de la sudation (Brandt et al., 1997 ; Delguste et al., 2002). L’issue est fatale dans environ 80% des cas (Votion et al., 2003) et la mort survient 12 à 72 heures après l’apparition des premiers symptômes. Une augmentation spectaculaire des CK est toujours observée. A l’autopsie, les lésions musculaires sont rarement visibles. Dans quelques cas, on observe un aspect bicolore de certains muscles squelettiques (dans la région de l’épaule et du cou surtout, parfois au niveau des fessiers, des intercostaux et/ou du diaphragme) et éventuellement du myocarde (Delguste et al., 2002). Les lésions microscopiques révèlent une atteinte préférentielle mais non exhaustive des fibres de type I ; les muscles cibles étant les muscles posturaux et respiratoires, particulièrement riches en fibres de type I (Votion et al., 2003). Ces lésions histopathologiques sont caractérisées par une dégénérescence segmentaire multifocale plutôt monophasique des fibres musculaires striées squelettiques, un afflux occasionnel de macrophages et la présence de gouttelettes lipidiques dans le sarcoplasme (Harris et Whitwell, 1990 ; Cassart et al., 2007).

Le myocarde peut également présenter des lésions microscopiques avec dégénérescence plutôt granuleuse, présence de gouttelettes lipidiques et éventuellement afflux de macrophages. La mort est soit la conséquence directe d’une défaillance cardiaque, soit est due à l’asphyxie consécutive à l’œdème pulmonaire secondaire à l’insuffisance cardiaque et à l’atteinte des muscles respiratoires. L’étiologie est inconnue, l’hypothèse d’une atteinte primaire mitochondriale a néanmoins été avancée sur base des lésions microscopiques et ultrastructurales. Cette hypothèse est compatible avec une origine toxique au sens le plus large (Cassart et al., 2007). Une autre hypothèse, suggérant l’intervention de germes anaérobies de type Clostridium, a également été évoquée (Gerber et al., 2006). Le diagnostic de cette myopathie atypique est basé sur l’anamnèse, les signes cliniques et les lésions microscopiques (Votion et al., 2003).

3.3. Les myopathies caractérisées par un infiltrat interstitiel

3.3.1. Les myopathies inflammatoires (myosites)

Les processus inflammatoires du muscle strié squelettique entreprennent à la fois les fibres musculaires et le tissu interstitiel (Van Vleet, 1997). Curieusement, le diagnostic différentiel entre myosite et myopathie dégénérative peut s’avérer difficile, surtout dans les cas moins aigus, puisque la réaction inflammatoire induit des altérations dégénératives secondaires et que, à l’inverse, les altérations régressives du muscle entraînent une infiltration secondaire de l’interstitium par des cellules de l’inflammation (Van Vleet et Valentine, 2007). Généralement, les myosites primitives, dont il sera question dans cette section, sont associées à des infections bactériennes, virales ou parasitaires. Elles peuvent également être à médiation immunitaire (De Girolami et Anthony, 2000).

A. les myosites bactériennes

La myosite clostridienne du cheval, également dénommée cellulite anaérobie, œdème malin ou gangrène gazeuse (MacLeay, 2004) est souvent secondaire. Elle peut faire suite à des injections intramusculaires (Vengust et al., 2003) ou accidentellement périveineuses (Peek et al., 2003), à des blessures, à une intervention chirurgicale (castration) ou au part (MacLeay, 2004). Lors de myosite secondaire à une injection intramusculaire, la technique d’injection est moins en cause que la substance injectée. Ainsi l’association flunixine-méglumine, l’ivermectine, la phénylbutazone, les antihistaminiques, les complexes vitaminés, les prostaglandines synthétiques et certains vaccins sont connus pour n’être pas dénués de risque (Vengust et al., 2003). Les localisations les plus fréquentes des myosites clostridiennes sont les sites d’injection ou les endroits exposés aux traumatismes comme le cou, les muscles fessiers, les semi-tendineux et les semi-membraneux (Peek et al., 2003). Chez le cheval, les agents anaérobies les plus fréquents sont, par ordre décroissant, Clostridium perfringens, C. septicum, C. chauvoei, C. sordellii, C. novyi et C. fallax (Peek et al., 2003 ; Vengust et al., 2003 ; Van Vleet et Valentine, 2007). La question de savoir si les clostridies incriminées ou leurs spores sont réellement inoculées ou si elles dérivent de spores préinstallées que des conditions particulières ont réactivées reste difficile à trancher (Vengust et al., 2003). Lors de blessures, il est aisé d’imaginer une contamination par les spores de clostridies présentes dans la terre et les matières fécales. Pour les myosites associées à des sites d’injection, certains auteurs suggèrent que des spores dormantes, arrivées dans les muscles via le foie et la circulation à partir du tractus digestif, pourraient germer et proliférer si le tissu musculaire est moins bien oxygéné (Vengust et al., 2003 ; Van Vleet et Valentine, 2007). La prolifération des clostridies entraîne la libération de toxines responsables d’une nécrose musculaire locale et d’une toxémie. La nature des toxines varie selon le type de clostridies mais les toxines nécrosantes (lécithinases) et hémolytiques (hémolysines) sont les plus dommageables (Valberg et Hodgson, 2002). Les signes cliniques apparaissent rapidement et sont intenses : tuméfaction musculaire avec douleur et chaleur au début, rapidement suivies de froideur,

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