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Page de résumé pour ULgetd-02092007-143647

Auteur : Jaspart, Séverine
E-mail de l'auteur : sjaspart@ulg.ac.be
URN : ULgetd-02092007-143647
Langue : Français/French
Titre : Mise au point et évaluation des microparticules lipidiques solides en vue du développement galénique de préparations pour inhalation à libération prolongée/ Development and evaluation of solid lipid microparticles as sustained release system for pulmonary drug delivery
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département de pharmacie
Jury :
Nom : Titre :
Amighi, Karim Membre du jury/Committee Member
Andrieu, Véronique Membre du jury/Committee Member
Clercx, Cécile Membre du jury/Committee Member
Crommen, Jacques Membre du jury/Committee Member
Delattre, Luc Membre du jury/Committee Member
Gustin, Pascal Membre du jury/Committee Member
Hubert, Philippe Membre du jury/Committee Member
Pirotte, Bernard Président du jury/Committee Chair
Evrard, Brigitte Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Microparticules lipidiques solides/ Solid Lipid Microparticles
  • Administration pulmonaire/ Pulmonary administration
  • Libération prolongée/ Sustained release
Date de soutenance : 2007-01-26
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Le développement de formes à libération prolongée destinées à l’administration pulmonaire est un domaine qui a, jusqu’à présent, été relativement peu étudié mais pour lequel il y a actuellement un intérêt croissant.

Le but de notre travail est de développer une forme destinée à l’administration par inhalation qui libérerait de façon prolongée un agent bronchodilatateur. Dans le cadre de ce travail, les microparticules lipidiques solides (MLS) ont été choisies comme véhicule en vue de l’obtention d’une libération prolongée. Les MLS présentent en effet de nombreux avantages en termes de coûts de production, de stabilité et de biocompatibilité comparativement à d’autres systèmes microparticulaires.

Le salbutamol, principe actif ß2-mimétique choisi initialement pour cette étude, n’étant pas suffisamment lipophile pour s’incorporer de façon efficace dans les MLS, un dérivé plus lipophile du salbutamol, l’acétonide de salbutamol (AS) a été synthétisé. Les caractéristiques physico-chimiques de l’AS ont été déterminées, sa stabilité a été évaluée et des méthodes de dosage ont été mises au point.

Des MLS vierges (non chargées en AS) ont tout d’abord été produites après optimisation des paramètres de fabrication en vue d’obtenir une taille adéquate pour l’administration par inhalation. Des études de tolérance au niveau pulmonaire effectuées in vivo sur des rats ont montré la biocompatibilité de ces MLS.

L’activité pharmacologique de l’AS a été évaluée à la fois par des essais ex vivo de bronchodilatation sur organes isolés ainsi que par des essais d’affinité (binding) envers les récepteurs ß1 et ß2-adrénergiques. Ces études n’ont malheureusement pas permis de conclure avec certitude quant à l’éventuel effet ß2-mimétique de l’AS. Cependant, en raison de son caractère lipophile, l’AS sera utilisé comme molécule modèle tout au long du processus de développement.

L’AS a donc été incorporé dans les MLS et les paramètres de production ont été étudiés et fixés par la méthodologie des plans d’expérience en vue d’optimiser le pourcentage de particules possédant un diamètre géométrique convenant à l’administration par inhalation. La concentration en AS n’affectant pas de façon significative la taille des MLS, celles-ci pourront être produites en utilisant la concentration en AS désirée.

La caractérisation de ces MLS par microscopie électronique a montré que, lorsque la charge théorique initiale augmente, des cristaux d’AS sont observés à l’extérieur des MLS.

Des essais de libération menés in vitro dans un premier temps puis ex vivo (en présence de fragments de poumons de porcs) ont permis de montrer une prolongation de la libération de l’AS à partir des MLS comparativement à la libération à partir de mélanges physiques de MLS vierges et d’AS. Ces résultats montrent la capacité des MLS possédant une taille pour administration pulmonaire, à libérer de façon prolongée la molécule qui y est incorporée. Cette libération est d’autant plus prolongée que la charge en AS diminue. La présence d’enzymes pulmonaires n’a cependant pas modifié la cinétique de libération.

Des poudres pour inhalation à base de MLS à 5% en AS ont été formulées en utilisant différents excipients porteurs et compétiteurs en différentes concentrations relatives. Les fractions respirables mesurées in vitro sont, dans le meilleur des cas, égales à 15%. Cependant, les MLS à 5% en AS administrées seules ont une fraction respirable proche de 25%. Leurs propriétés d’écoulement s’avérant acceptables, il peut être envisagé d’administrer les MLS telles quelles en tant que poudre pour inhalation./

The sustained release of drugs for pulmonary delivery is a research field which has been so far rather unexploited but which is currently becoming increasingly attractive.

The aim of this research work is to develop a pulmonary delivery system which will be able to sustain the release of a bronchodilator agent.

Therefore, solid lipid microparticles (SLMs) were chosen in order to provide a sustained release to its incorporated substance. Indeed, this kind of drug carrier offers many advantages. In comparison with other microparticulate dosage forms, SLMs production costs are relatively low, they are physiologically compatible and their physical stability is well established.

Salbutamol, a well-known short-acting ß2-adrenergic receptor agonist, was initially chosen for this study but this molecule proved to be not lipophilic enough to be efficiently incorporated into SLMs. That’s the reason why salbutamol acetonide (SA) was synthetized from salbutamol in order to get a more lipophilic molecule and thereby to increase the incorporation into SLMs. Then, the physico-chemical properties of SA were characterized, its stability was studied and chromatographic assays were developed.

Drug free SLMs were produced using manufacturing parameters which were optimized in order to get particles with a suitable range of size for pulmonary administration. Tolerance studies were then carried out in vivo on rats to check SLMs biocompatibility in the respiratory tractus.

Ex vivo tests using isolated organs were carried out in order to investigate the bronchodilating activity of SA. The obtained results were completed with a binding study to evaluate the affinity between SA on the one hand and ß1 and ß2-adrenergic receptors on the other hand. Unfortunately those studies didn’t allow us to conclude about the possible ß2-mimetic activity of SA. Owing to its lipophilic character, SA will be used all along this research work as a model molecule for the development of SLMs as sustained release system for pulmonary delivery.

SA was then incorporated into SLMs: the production parameters were studied using the methodology of experimental design in order to optimize the percentage of particles with a suitable diameter for pulmonary administration. It has been noticed that SA concentration does not affect significantly the particle size. So SLMs can be produced using the pre-established production parameters whatever the desired SA concentration.

The characterization of the obtained SLMs-SA by scanning electron microscopy showed especially that SA crystals appear outside of the particles when the theoretical drug loading increases.

Drug release studies were carried out both in vitro and ex vivo i.e. using fragments of porcine pulmonary tissues. These studies showed that SA release from SLMs is sustained in comparison with SA release from physical mixtures of drug free SLMs and SA. The obtained results tend to prove that produced SLMs are suitable carriers in order to get a sustained release of the incorporated substance. It has also been noticed that the release rate increases when the drug loading increases. Concerning the ex vivo studies, it may be concluded that the presence of pulmonary enzymes does not modify SA release profiles.

Inhalation powders containing SLMs with 5% SA were finally developed using different carrier excipients and ternary agents at different relative concentrations. Respirable fractions were determined in vitro and proved to be at best equal to 15%. However, SLMs 5% SA have also been administered alone without any additional excipients. In this case, the obtained respirable fraction is close to 25%. Seeing that the flowability of SLMs 5% SA appeared to be acceptable, they could be administered just as they are as inhalation powder.

Autre version :
Fichiers :
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Modem 56K ADSL
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