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Page de résumé pour ULgetd-02092011-120429

Auteur : Renard, Jean-François
E-mail de l'auteur : JF.Renard@ulg.ac.be
URN : ULgetd-02092011-120429
Langue : Français/French
Titre : Développement de molécules originales inhibitrices des cyclooxygénases: les analogues pyridiniques du nimésulide
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département de pharmacie
Jury :
Nom : Titre :
DEMONCEAU, Albert Membre du jury/Committee Member
FRUTTERO, Roberta Membre du jury/Committee Member
HUBERT, Philippe Membre du jury/Committee Member
POCHET, Lionel Membre du jury/Committee Member
SEUTIN, Vincent Membre du jury/Committee Member
GEENEN, Vincent Président du jury/Committee Chair
DE LEVAL, Xavier Promoteur/Director
PIROTTE, Bernard Promoteur/Director
Mots-clés :
  • pyridine sulfonamide
  • Cyclooxygénases
  • AINS
Date de soutenance : 2011-02-11
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) représentent une classe thérapeutique largement utilisée. Néanmoins, divers effets secondaires sont classiquement rencontrés lors de leur utilisation chronique. La démonstration que l’usage d’inhibiteurs sélectifs ou préférentiels de la COX-2 est corrélé avec une meilleure tolérance a ouvert de nouvelles perspectives dans la recherche de molécules anti-inflammatoires. Dans le présent travail, nous avons développé des analogues originaux du nimésulide, un inhibiteur préférentiel de la COX-2, en série pyridinique au départ du composé FJ29 (36), composé préalablement identifié au sein de notre laboratoire comme un puissant inhibiteur de COXs in vitro présentant une légère sélectivité envers la COX-2 et possédant un important potentiel anti-inflammatoire in vivo.

Nous avons d’abord synthétisé de nouvelles molécules dans le but d’accroître le potentiel inhibiteur de cyclooxygénases et/ou le profil COX-2 préférentiel du composé 36. Diverses pharmacomodulations ont été entreprises autour de la fonction sulfonamide (premier pôle de modulation) et du noyau benzénique (second pôle) du composé 36, générant ainsi plus de cinquante molécules originales. L’évaluation pharmacologique du potentiel inhibiteur des cyclooxygénases et le calcul du ratio de sélectivité envers la COX-2 de ces nouveaux composés a été réalisé in vitro. Tous les composés synthétisés ont démontré, à des degrés divers, un profil inhibiteur de COXs (IC50 de l’ordre de 0,1 micromolaire pour les composés originaux les plus puissants). Parmi ceux-ci, les composés porteurs d’une fonction trifluorométhanesulfonamide présentent une activité inhibitrice des COXs supérieure à leurs analogues en série méthanesulfonamide. D’autre part, la substitution du cycle benzénique du composé 36 en position 3’ ou 4’ par un atome d’halogène (Cl, Br, I) a permis d’exacerber la sélectivité envers la COX-2. Finalement, le caractère COX-2 préférentiel a pu être encore augmenté jusqu’à un ratio de sélectivité de 15 envers la COX-2 en réalisant une double substitution du cycle benzénique par un atome de brome et un groupement méthyle en position 3’ et 4’, respectivement.

Le potentiel anti-inflammatoire d’une sélection de nos composés a ensuite été évalué in vivo après administration intra-péritonéale ou orale en utilisant un modèle de pleurésie chez le rat. Tous les composés étudiés ont présenté une activité anti-inflammatoire et certains se sont révélés plus actifs que le nimésulide ou le célécoxib en réduisant, à la dose de 20 mg/kg, jusqu’à 69 % de l’inflammation induite. L’impact de nos molécules sur la migration leucocytaire a démontré que certaines d’entre-elles présentent une activité inhibitrice similaire au nimésulide. D’autre part, nos composés ont également démontré un effet inhibiteur sur la production d’IL-6 au sein de l’exsudat pleural tandis qu’aucun effet sur la biosynthèse d’IL-1 n’a été observé. La détermination de la concentration plasmatique en drogue obtenue au terme des expérimentations in vivo a démontré que nos composés, administrés par voie intra-péritonéale, sont présents dans le plasma à des concentrations drastiquement inférieures (environ 50 fois) à celles observées avec le nimésulide (100 µg/mL après administration intra-péritonéale à la dose de 20 mg/kg). De plus, ces concentrations sont encore significativement diminuées lorsque nos molécules sont administrées par voie orale.

Autre version :
Fichiers :
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[Restreint/Intranet] These_JF_Renard.pdf 5.73 Mb 00:13:38 00:00:30
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