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Page de résumé pour ULgetd-02252011-142648

Auteur : Kroonen, Jérôme
E-mail de l'auteur : jkroonen@gmail.com
URN : ULgetd-02252011-142648
Langue : Français/French
Titre : LES CELLULES INITIATRICES DE GLIOBLASTOME: ETUDE DE LEUR CARACTERE «SOUCHE» ET DE LEUR RELATIONS AVEC LES ZONES NEUROGENIQUES ADULTES
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département des sciences précliniques
Jury :
Nom : Titre :
CLEMENT, Virginie Membre du jury/Committee Member
DEPREZ, Manuel Membre du jury/Committee Member
LEFRANC, Florence Membre du jury/Committee Member
MARTIN , Didier Membre du jury/Committee Member
NGUYEN, Laurent Membre du jury/Committee Member
ROBE, Pierre Membre du jury/Committee Member
BOURS, Vincent Président du jury/Committee Chair
ROGISTER, Beranrd Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Neurogenèse adulte
  • Cancer
  • Cellules souches
  • Glioblastome
Date de soutenance : 2011-04-01
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Sur le plan neuropathologique, les glioblastomes sont des lésions complexes, composées de cellules tumorales pléomorphes et migrantes, de vaisseaux anormaux en prolifération, de macrophages associés aux tumeurs et de plages de nécrose. Plus récemment, la démonstration de l’existence de cellules de glioblastome présentant des propriétés de cellules souches permit de relier ces éléments ensemble en suggérant pour la première fois une vision globale de la tumeur et de son interaction parfois fine avec son microenvironnement (Singh et al., 2004), puisque ces cellules sont même capables d’adopter un destin endothélial et vasculaire (Bautch, 2010). L’existence de ces cellules-initiatrices de gliome suggèrent en effet une hiérarchie cellulaire générant une organisation complexe et adaptative de la tumeur. Les mécanismes moléculaires à la base de l’apparition, de la croissance et de la résistance thérapeutique de ces cancers ne sont cependant pas encore clairs et la compréhension de leur biologie reste donc une priorité.

Dans ce travail, nous sommes partis de l’hypothèse originale que les CIGs pourraient avoir des relations privilégiées avec les zones neurogéniques dans un cerveau adulte. C’est la raison pour laquelle nous avons réalisé une injection striatale droite de 50.000 cellules de glioblastome humain dans le cerveau de souris immunodéficientes adultes. Une fraction limitée des cellules injectées envahit spécifiquement les ZSVs de l’hôte. Nous n’avons par contre jamais observé une migration vers le GD, l’autre région neurogénique du cerveau adulte. Tout comme les progéniteurs neuronaux de la ZSV migrent le long du RMS vers le BO, ces cellules tumorales peuvent gagner le BO via la même route. De plus, ces cellules localisées dans la ZSV répondent aux principaux critères d’identification d’une CIG. Il semble donc y avoir une attirance particulière de la ZSV vis-à-vis de CIGs localisées à distance. Etant donné cette activité migratoire spécifique, nous avons tenté de caractériser le rôle éventuel de l’OPN dans des cellules souches de gliome. Dans les cellules cancéreuses en général, l’OPN est impliquée dans l’activité migratoire, l’envahissement tissulaire et la propagation des métastases. En collaboration avec le laboratoire de Vincent Castronovo, nous avons pu montrer que l’inhibition de l’expression de l’OPN dans des cellules U87MG en culture maintenait l’expression des ARNm codant pour Sox2, Oct3/4 et Nanog à leur niveau de base et empêchait la formation de sphères en présence d’un milieu de culture constitué de DMEM F12/B27 suppléé de EGF et bFGF. Ces premiers résultats obtenus in vitro suggérant un rôle de l’OPN dans l'acquisition d’un phénotype «souche» ont été confirmés par une étude in vivo, puisque la xénogreffe de cellules U87MG déficientes pour l’OPN conduit à la perte de leur capacité à initier une tumeur. Enfin, toujours dans ce contexte de répartition de rôles pour différentes cellules au sein de la tumeur (hiérarchie), nous avons également étudié certains aspects des rapports existant entre les cellules tumorales. En collaboration avec le laboratoire de Pierre Robe, nous avons ainsi pu suggérer un rôle de «suppresseur de tumeur» pour une protéine impliquée dans le couplage cellulaire, en l’occurrence la Cx30. En plus de la diminution de la prolifération tumorale dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo induite par une expression forcée de la Cx30, nous avons observé que le nombre de copie du gène codant pour la Cx30, soit GJB6 sur le chromosome 13q12, était fréquemment diminué dans les glioblastomes. De même, l’expression du transcrit de la Cx30 est plus faible dans les glioblastomes que dans les gliomes de bas grade ou encore chez les patients sains et son absence est corrélée à une altération des voies PI3K/Akt et ERK-MAPK.

Autre version :
Fichiers :
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Modem 56K ADSL
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