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Page de résumé pour ULgetd-03022010-101513

Auteur : Leemans, Jerôme
E-mail de l'auteur : jerome.leemans@gmail.com
URN : ULgetd-03022010-101513
Langue : Français/French
Titre : INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE DES BRONCHODILATATEURS ET CORTICOSTÉROÏDES INHALÉS DANS UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL D’ASTHME FÉLIN : MODULATION PHARMACOLOGIQUE DU BRONCHOSPASME ET DE L’INFLAMMATION ÉOSINOPHILIQUE DES VOIES RESPIRATOIRES/THERAPEUTIC VALUE OF INHALED BRONCHODILATORS AND CORTICOSTEROIDS IN AN EXPERIMENTAL MODEL OF FELINE ASTHMA: PHARMACOLOGICAL MODULATION OF THE ACUTE BRONCHOSPASM AND EOSINOPHILIC AIRWAY INFLAMMATION
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département des sciences fonctionnelles
Jury :
Nom : Titre :
Advenier, Charles Membre du jury/Committee Member
Art, Tatiana Membre du jury/Committee Member
Beckers, Jean-François Membre du jury/Committee Member
Bureau, Fabrice Membre du jury/Committee Member
Clercx, Cécile Membre du jury/Committee Member
Delaunois, Annie Membre du jury/Committee Member
Peeters, Dominique Membre du jury/Committee Member
Vanderplasschen, Alain Membre du jury/Committee Member
Desmecht, Daniel Président du jury/Committee Chair
Gustin, Pascal Promoteur/Director
Kirschvink, Nathalie Promoteur/Director
Mots-clés :
  • inhalation/inhalation
  • corticosteroids/corticostéroïdes
  • bronchodilators/bronchodilatateurs
  • Ascaris suum/Ascaris suum
  • cat/chat
  • respiratory disease/maladie respiratoire
  • feline asthma/asthme félin
  • experimental model/modèle expérimental
  • plethysmography/pléthysmographie
Date de soutenance : 2010-02-04
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Le chat est la seule espèce animale qui développe spontanément une entité clinique similaire à bien des égards à l’asthme allergique humain. Communément appelée « asthme félin » par homologie à la maladie humaine, cette entité pathologique est le résultat d’une inflammation persistante des voies respiratoires, associée à des phases aiguës de bronchospasme, une hyperréactivité bronchique à des stimuli divers et dans les stades avancés à des remaniements tissulaires de la paroi bronchique (e.g., érosions épithéliales, hypertrophie de la musculature lisse, hyperplasie glandulaire). Des modèles d’asthme félin, obtenus par sensibilisation expérimentale à un allergène, reproduisent la majorité des caractéristiques cliniques, fonctionnelles et lésionnelles de la maladie naturelle et sont au premier plan de la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques (i.e., cyclosporine A, corticostéroïdes oraux et inhalés, immunothérapie spécifique). De la pathogénie de l’asthme, ressort toute l’importance de dominer l’obstruction récurrente des voies respiratoires. Même si les bronchodilatateurs inhalés sont recommandés dans la prise en charge des crises d’asthme chez le chat, leur efficacité clinique reste incertaine et peu étayée. Ainsi, les principes actifs, les posologies et les protocoles thérapeutiques actuellement préconisés sont dans une large mesure empiriques et/ou extrapolés de la médecine humaine, et nécessitent d’être validés dans des conditions expérimentales contrôlées. Nos travaux s’inscrivent donc dans cette optique et visent à définir une approche thérapeutique tant préventive que symptomatique des crises de bronchospasme chez le chat, ainsi qu’une utilisation rationnelle des bronchodilatateurs à longue durée d’action pour un contrôle optimal de l’inflammation asthmatique.

Lors d’une première étude, nous avons investigué l’activité in vitro, vis-à-vis du muscle lisse bronchique félin, de différentes agents bronchodilatateurs parmi lesquels des agonistes β2-adrénergiques (isoprotérénol, salbutamol [SAL], fénotérol, formotérol, salmétérol [SLM]), un anticholinergique (ipratropium bromide [IB]) et une méthylxanthine (théophylline). Tous ont produit une relaxation dose-dépendante de la musculature lisse bronchique, avec des spécificités propres en termes de puissance, d’efficacité ou d’activité intrinsèque. Sur une base comparative, le formotérol est le ß2-mimétique le plus puissant, et l’isoprotérénol le plus efficace avec le fénotérol. Le fénotérol et le formotérol sont des agonistes complets des récepteurs ß2-adrénergiques, le SAL et le SLM des agonistes partiels.

Tenant compte des résultats des essais in vitro et de la disponibilité de formulations administrables par aérosols dans l’espèce féline, les effets bronchoprotecteurs (intensité, durée d’action) de six médications inhalées ont été caractérisés chez le chat sain, en préambule à leur utilisation dans des conditions pathologiques. Un modèle de bronchoconstriction induite par le carbachol a été retenu dans le cadre de cette deuxième étude. Il ressort de cette étude que le SLM en aérosol-doseur (25µg) présente un effet bronchoprotecteur soutenu persistant 24 heures mais est aussi la médication la moins efficace. Le SAL et l’IB (nébulisation ou aérosol-doseur) sont des bronchodilatateurs à courte durée d’action (4–8 heures) dont l’utilisation combinée en aérosol-doseur (SAL – IB : 100µg/20µg) met en exergue une synergie d’action.

Les conditions naturelles étant souvent incompatibles avec une approche anticipative de la crise d’asthme, les traitements instaurés sont davantage à visée curative que prophylactique. Dans une troisième étude, nous avons exploré les effets bronchorelaxants du SAL (100µg) et de l’IB (20µg), administrés seuls ou en traitement combiné, sur une bronchoconstriction induite par un aéroallergène (Ascaris suum) chez des chats rendus expérimentalement asthmatiques. La technique d’inhalation par aérosol-doseur a été privilégiée vu les effets synergiques de la combinaison « SAL – IB » et l’intérêt de cette voie d’administration dans la gestion à domicile des crises d’asthme. Aux doses testées, les bronchodilatateurs inhalés n’ont exercé aucun effet notable, n’affectant en rien la résolution du bronchospasme induit.

Chez l’homme, les crises et les épisodes d’exacerbation de l’asthme sont fréquents dans le cours évolutif de la maladie. Aucune étude chez le chat asthmatique en crise aiguë (induite ou spontanée) n’atteste de l’efficacité des corticostéroïdes inhalés ni ne mentionne dans ce contexte l’intérêt scientifique d’une association aux ß2-mimétiques à longue durée d’action. Nous avons donc comparé les effets de la prednisolone orale (1mg/kg q12h) à ceux d’une dose élevée de fluticasone inhalée, seule (500µg q12h aérosol-doseur) ou en traitement combiné avec du SLM (500µg/50µg q12h aérosol-doseur), sur la fonction et l’inflammation pulmonaires dans un modèle félin d’asthme aigu. Cette quatrième étude a montré qu’une courte cure orale de prednisolone diminue significativement l’inflammation bronchique à éosinophiles. De fortes doses de fluticasone inhalée se sont avérées bénéfiques dans le contrôle de l’hyperréactivité bronchique non spécifique, sans toutefois exercer des effets marqués sur l’inflammation bronchique sous-jacente. Combiner cette corticothérapie inhalée au SLM a permis d’obtenir des effets anti-éosinophiliques accrus et comparables à ceux de la prednisolone orale. Aucune des médications testées n’a modifié significativement la réponse clinique et fonctionnelle consécutive à l’inhalation de l’allergène.

L’étude précédente permet de supposer que le SLM potentialise l’activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes inhalés et/ou est doté de propriétés anti-inflammatoires intrinsèques. Dans une cinquième étude, nous avons donc investigué les effets du SLM en monothérapie (50µg q12h aérosol-doseur) sur la fonction et l’inflammation pulmonaires. Il ressort de cette étude, conduite sur un modèle félin d’asthme aigu, que le SLM en monothérapie n’exerce pas d’effet protecteur sur la survenue d’un bronchospasme allergique et est dépourvu de tout effet anti-inflammatoire propre.

Les résultats obtenus, dans les conditions expérimentales de nos essais, conduisent aux conclusions suivantes : 1) les bronchodilatateurs inhalés (SAL, IB, SLM) sont d’une efficacité thérapeutique limitée dans la prévention et le traitement symptomatique du bronchospasme allergique chez le chat sensibilisé à Ascaris suum 2) en revanche, recourir au SLM comme thérapie adjuvante aux corticostéroïdes inhalés ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et de l’hyperréactivité bronchiques chez le chat asthmatique./The cat is the only animal species that spontaneously develops a clinical entity closely similar to human allergic asthma and commonly referred to as “feline asthma”. Feline asthma is a chronic inflammatory disease of the lower airways characterised by intermittent respiratory distress due to bronchoconstriction, non-specific bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling at latter stages (e.g., epithelial erosions, smooth muscle hypertrophy, glandular hyperplasia). Based on experimental sensitisation to allergens, models of feline asthma mimic many clinical, functional and lesional features of the naturally developing condition. Moreover, development and implementation of feline asthma models have greatly facilitated the search for novel therapies (i.e., cyclosporin A, oral and inhaled corticosteroids, specific immunotherapy). In considering the pathogenesis of asthma, it is of major importance to control recurrent airway obstruction. Although inhaled bronchodilators are recommended for the management of acute asthmatic exacerbations in cats, their clinical efficacy remains uncertain and poorly documented. Most currently recommended drugs, dosages and therapeutic schemes are largely empirical and extrapolated from human medicine, and need to be further validated under controlled experimental conditions. Hence, our work was aimed at determining the potential of inhaled bronchodilators for preventive and curative treatment of acute bronchospasms in asthmatic cats as well as at exploring the benefit of using long-acting bronchodilators to optimally control the airway inflammation.

In the first study, we investigated in vitro effects on isolated feline bronchi of different bronchodilating agents including β2-adrenergic agonists (isoproterenol, salbutamol [SAL], fenoterol, formoterol, salmeterol [SLM]), an anticholinergic (ipratropium bromide [IB]) and a methylxanthin derivative (theophylline). All compounds caused a dose-related relaxation of bronchial smooth muscle, each exhibiting specificities in terms of potency, efficacy and intrinsic activity. On a comparative basis, isoproterenol and fenoterol are the most efficacious β2-mimetics while formoterol is the most potent one. Fenoterol and formoterol act as full agonists of β2-adrenoceptors, SAL and SLM as partial agonists.

Taking into account results from in vitro testing procedures and availability of aerosol formulations suitable for lung delivery in cats, we compared the antispasmodic effects (magnitude, duration of action) of six inhaled medications against carbachol-induced bronchoconstriction in healthy cats. This second study showed that SLM by metered-dose inhaler (25µg) has a sustained activity for as long as 24 hours but is also the least efficacious medication. SAL and IB (nebulisation or metered-dose inhaler) are short-acting bronchodilators (4-8 hours) whose combination delivered with a metered-dose inhaler (SAL – IB: 100µg/20µg) exhibits a synergistic antispasmodic effect.

In the natural disease, asthmatic crisis are difficult to predict in terms of occurrence. Therefore, therapeutic interventions are more curative than preventive. In a third study, we explored the bronchodilating effects of SAL (100µg) and IB (20µg), delivered either alone or as a combined therapy, on allergen-induced bronchospasms in Ascaris suum-sensitised cats. The inhalation technique using a metered-dose inhaler was retained given the synergistic effects of the combination “SAL – IB” with this method and its therapeutic interest for at-home management of asthmatic crisis. At the tested doses, these bronchodilators failed to reverse allergen-induced bronchospasms in cats with experimental asthma.

In human beings, crisis and exacerbations of asthma are frequent events in the natural course of the disease. Efficacy of inhaled corticosteroids in cats with acute asthmatic exacerbations (induced or spontaneous) has not yet been determined, nor the potential benefit of adding long-acting β2-agonists in this context. Thus, the fourth study was aimed at comparing the effects of oral prednisolone (1mg/kg q12h) with those of inhaled fluticasone at high doses, alone (500µg q12h metered-dose inhaler) or combined with salmeterol (500µg/50µg q12h metered-dose inhaler), on lung function and airway inflammation in a feline model of acute asthma. This study showed that a short course of oral prednisolone significantly reduced allergen-induced bronchial eosinophilic inflammation. High doses of inhaled fluticasone proved to be efficient for decreasing non specific airway hyperresponsiveness but failed to markedly reduce the underlying airway inflammation. Adding salmeterol to inhaled fluticasone led to anti-eosinophilic effects of the same magnitude as those found for oral prednisolone. None of these treatments improved clinical and functional responses to allergen exposure.

According to the previous study, it may be that SLM has an anti-inflammatory effect on its own and/or functions as a steroid-potentiating agent. In a fifth study, we investigated the effects of salmeterol as monotherapy (50 µg q12h metered-dose inhaler) on lung function and airway inflammation in our feline model of acute asthma. This inhaled medication did not prevent occurrence of allergic bronchospasm in Ascaris suum-sensitised and challenged cats, nor did it possess intrinsic anti-inflammatory activity.

Under our experimental conditions, the main results achieved led to the following conclusions: 1) the inhaled bronchodilators (SAL, IB, SLM) are of limited efficacy for the prevention and symptomatic treatment of allergic bronchospasm in cats sensitised to Ascaris suum; 2) in contrast, using salmeterol as adjuvant therapy to inhaled corticosteroids opens up new perspectives for the treatment of bronchial inflammation and hyperresponsiveness in asthmatic cats.

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