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Page de résumé pour ULgetd-03242011-125008

Auteur : Vandevenne, Patricia
URN : ULgetd-03242011-125008
Langue : Anglais/English
Titre : Modulation of the IRF3 and NF-kB pathways by the Varicella-Zoster Virus
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département des sciences de la vie
Jury :
Nom : Titre :
Chariot, Alain Membre du jury/Committee Member
Desmet, Christophe Membre du jury/Committee Member
Gerlier, D. Membre du jury/Committee Member
Gillet, L. Membre du jury/Committee Member
Willems, F. Membre du jury/Committee Member
Martial, Joseph Président du jury/Committee Chair
Piette, Jacques Promoteur/Director
Sadzot, Catherine Promoteur/Director
Mots-clés :
  • virus
  • NF-kappaB
  • IRF3
  • VZV
Date de soutenance : 2011-03-23
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Suite à une infection par des microorganismes tels que des virus, l’organisme hôte met rapidement en place une réponse immunitaire. Celle-ci a lieu en deux étapes. Tout d’abord, la réponse immunitaire innée et ensuite, la réponse immunitaire adaptative.

Lors de la réponse immunitaire innée, l’activation des Pathogen Recognition Receptors par les Pathogen-Associated Molecular Patterns conduit à l’activation de deux facteurs de transcription clés, NF-kappaB et IRF3 qui coopèrent afin d’induire l’expression de l’IFN-beta. À son tour, l’IFN-beta active une seconde voie de signalisation assurant l’expression des Interferon-Stimulated Genes encodant des protéines qui possèdent des fonctions antivirales leur permettant de limiter la propagation de l’infection.

Durant cette thèse de doctorat, nous nous sommes intéressés à la capacité du virus de la varicelle et du zona (VZV) à activer une telle réponse immunitaire innée. Nous avons observé que le VZV induit une phosphorylation atypique d’IRF3 l’empêchant d’homodimériser et conduisant dès lors à une inhibition de l’expression des gènes cibles tels que l’IFN-beta et l’ISG15. Nous avons également démontré que la phosphorylation atypique d’IRF3 induite par le VZV dépendait d’une des deux kinases virales, celle encodée par l’ORF47 et non pas par l’ORF66. En effet, l’utilisation de deux virus mutants incapables d’exprimer soit l’ORF47p (VZV ROka47S) soit l’ORF66p (VZV ROka66S), nous ont permis de démontrer, que seulement en l’absence d’expression de la kinase virale ORF47p, le VZV est incapable d’induire la phosphorylation atypique d’IRF3 ce qui lui permet à nouveau d’homodimériser. Nous avons également montré que, contrairement à ce qui est observé dans des cellules infectées par le VZV sauvage, les quantités d’ARN messagers de l’IFN-beta et de l’ISG15 sont considérablement accrues en l’absence d’expression de l’ORF47p. De plus, nous avons montré, par expérience de co-immunoprécipitation dans des cellules exprimant de façon artificielle l’ORF47p taggé HA et l’IRF3 taggé V5, que l’ORF47p interagit physiquement avec IRF3. Toutes ces données démontrent que le VZV a développé des mécanismes lui permettant d’échapper au système immunitaire de l’hôte en ciblant l’activation d’IRF3. En effet, par le biais de sa kinase encodée par l’ORF47, le VZV est capable d’interférer avec l’activation d’IRF3 et l’expression subséquente de l’IFN-beta et de l’ISG15, deux protéines cellulaires importantes pour la mise en place de la réponse antivirale. Cependant, le mécanisme exact par lequel l’ORF47p induit la phosphorylation atypique d’IRF3 en réponse à une infection par le VZV reste encore inconnu.

Nous avons également consacré une partie de cette thèse à l’étude de l’activation du NF-kappaB par le VZV. Comme démontré précédemment par notre équipe (El Mjiyad et al., 2007), nous avons observé que le VZV interfère avec l’activation du NF-kappaB et que cette inhibition, contrairement à IRF3, ne dépend pas des kinases virales ORF47p et ORF66p.

Autre version :
Fichiers :
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