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Page de résumé pour ULgetd-04152008-120823

Auteur : Rozet, Eric
E-mail de l'auteur : Eric.Rozet@ulg.ac.be
URN : ULgetd-04152008-120823
Langue : Anglais/English
Titre : Improvement of the predictive character of test results issued from analytical methods life cycle / Amélioration du caractère prédictif des résultats associés au cycle de vie des méthodes analytiques
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département de pharmacie
Jury :
Nom : Titre :
Ceccato, Attilio Membre du jury/Committee Member
Charlier, Corinne Membre du jury/Committee Member
Chiap, Patrice Membre du jury/Committee Member
Crommen, Jacques Membre du jury/Committee Member
Lanteri, Pierre Membre du jury/Committee Member
Michotte, Yvette Membre du jury/Committee Member
Albert, Adelin Président du jury/Committee Chair
Boulanger, Bruno Promoteur/Director
Hubert, Philippe Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Accuracy Profile/Profil d'Exactitude
  • Tolerance Interval/Interval de Tolérance
  • Validation
  • Transfer/Transfert
  • Total Error/Erreur total
Date de soutenance : 2008-04-29
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Les résultats issus des méthodes analytiques ont un rôle essentiel dans de nombreux domaines suite aux décisions qui sont prises sur leur base telles que la détermination de la qualité des principes actifs, des spécialités pharmaceutiques, des nutriments ou autres échantillons tels que ceux d’origine biologique impliqués dans les études pharmacocinétiques ou de biodisponibilité et bioéquivalence. La fiabilité des résultats analytiques est primordiale dans ce contexte et surtout ils doivent être en accord avec les besoins des utilisateurs finaux. Pour s’assurer de la fiabilité des résultats qui seront fournis lors des analyses de routine, la validation des méthodes analytiques est un élément crucial du cycle de vie d’une méthode analytique. Par ailleurs, bien souvent une méthode analytique n’est pas uniquement employée dans le laboratoire qui la développée et validée, elle est régulièrement transférée vers un autre laboratoire, comme par exemple lors du passage d’un laboratoire de recherche et développement vers un laboratoire de contrôle qualité ou, vers ou depuis un sous-traitant. Le transfert de cette méthode doit permettre de garantir la fiabilité des résultats qui seront fournis par ces laboratoires receveurs. Ce sont en effet eux qui utiliseront la méthode analytique en question ultérieurement.

C’est dans ce contexte que se situe notre thèse. Son objectif principal est d’améliorer la fiabilité des décisions prises au moyen des résultats obtenus par des méthodes analytiques quantitatives lors de ces deux étapes de leur cycle de vie.

Pour atteindre cet objectif, nous avons d’une part reprécisé l’objectif de toute méthode analytique quantitative et de sa validation. Ensuite, une revue des textes réglementaires de l’industrie pharmaceutique relatifs à la validation des méthodes a été faite, dégageant les erreurs et confusions incluses dans ces documents et en particulier leurs implications pratiques lors de l’évaluation de la validité d’une méthode. Compte tenu de ces constatations, une nouvelle approche pour évaluer la validité des méthodes analytiques quantitatives a été proposée et détaillées d’un point de vue statistique. Elle se base sur l’utilisation d’une méthodologie statistique utilisant un intervalle de tolérance de type « β-expectation » qui a été transposée en un outil de décision final appelé profil d’exactitude. Ce profil permet de garantir qu’une proportion définie des futurs résultats qui seront fournis par la méthode lors de son utilisation en routine sera bien inclue dans des limites d’acceptation fixées a priori en fonction des besoins des utilisateurs. De cette manière l’objectif de la validation est parfaitement cohérant avec celui de toute méthode quantitative : obtenir des résultats exactes. Cette approche de validation a été appliquée avec succès a différents types de méthodes analytiques comme la chromatographie liquide, l’électrophorèse capillaire, la spectrophotométrie UV ou proche infra-rouge, aussi bien pour le dosage d’analyte dans des matrices issues de la production de médicaments (formulations pharmaceutiques) que dans des matrices plus complexes comme les fluides biologiques (plasma, urine). Ceci démontre le caractère universel du profil d’exactitude pour statuer sur la validité d’une méthode. Ensuite, et afin d’augmenter l’objectivité de cet outil de décision, nous avons introduit des indexes de désirabilité articulés autour de critères de validation à savoir les indexes de justesse, de fidélité, d’intervalle de dosage et d’exactitude. Ce dernier constitue un indexe de désirabilité global qui correspond à la moyenne géométrique des trois autres indexes. Ces différents indexes permettent de comparer et classer les profils d’exactitude obtenus en phase de validation et ainsi de choisir celui qui correspond le mieux à l’objectif de la méthode, et ce de manière plus objective. Enfin, nous avons pour la première fois démontré le caractère prédictif du profil d’exactitude en vérifiant que la proportion de résultats inclue dans les limites d’acceptation prédite lors de l’étape de validation l’était effectivement bien lors de l’application en routine des diverse méthodes de dosage.

Contrairement à l’étape de validation, le transfert de méthode analytique d’un laboratoire émetteur qui a validé la méthode vers un laboratoire receveur qui utilisera la méthode en routine, est une étape qui ne bénéficie d’aucun texte normatif. La seule exigence réglementaire est de documenter le transfert. Dès lors toutes les approches sont possibles. Toutefois celles que l’on rencontre le plus souvent ne répondent pas à l’objectif du transfert, à savoir garantir que les résultats obtenus par le laboratoire receveur seront exactes et donc fiables. Dès lors, nous avons développé une approche originale qui permet de statuer de manière appropriée quant à l’acceptabilité du transfert. Cette approche basée sur le concept de l’erreur totale, utilise également comme méthodologie statistique l’intervalle de tolérance et tient compte simultanément de l’incertitude sur l’estimation de la vraie valeur fournie par le laboratoire émetteur. En effet, un intervalle de tolérance de type « β-expectation » est calculé avec les résultats du receveur puis, comparé à des limites d’acceptation autour de la vraie valeur et ajustées en fonction de l’incertitude associée à cette valeur de référence. D’autre part, des simulations statistiques ont permis de montrer le gain dans la gestion des risques associés à un transfert à savoir rejeter un transfert acceptable et accepter un transfert qui ne l’est pas. Enfin, l’adéquation et l’applicabilité de cette nouvelle approche ont été démontrées par le transfert d’une méthode dédiée au contrôle de qualité d’une formulation pharmaceutique et de deux méthodes bio-analytiques.

Les améliorations de la qualité prédictive des méthodologies proposées pour évaluer la validité et le transfert de méthodes analytiques quantitatives permettent ainsi d’augmenter la fiabilité des résultats générés par ces méthodes et par conséquent d’accroître la confiance dans les décisions critiques qui en découleront.

Autre version :
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