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Page de résumé pour ULgetd-05032018-101600

Auteur : Servais, Laurence
E-mail de l'auteur : Laurence.Servais@doct.uliege.be
URN : ULgetd-05032018-101600
Langue : Français/French
Titre : Plaquettes et cancer colorectal : quel rôle dans l'immunosuppression ?
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département des sciences précliniques
Jury :
Nom : Titre :
COGNASSE, Fabrice Membre du jury/Committee Member
LOUIS, Edouard Membre du jury/Committee Member
RAHMOUNI, Souad Membre du jury/Committee Member
STRUMAN, Ingrid Membre du jury/Committee Member
VERHAMME, Peter Membre du jury/Committee Member
BOURS, Vincent Président du jury/Committee Chair
OURY, Cécile Promoteur/Director
Mots-clés :
  • MDSC
  • immunosuppression
  • protéines de phase aigüe
  • SAA
  • Plaquettes
  • cancer colorectal
Date de soutenance : 2018-05-24
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Le cancer colorectal (CRC) est une cause majeure de mortalité liée au cancer au niveau mondial. Les patients présentant une maladie inflammatoire chronique des intestins (MICI) ont 2 à 8 fois plus de risque de développer un cancer colorectal dérivé d’une colite et ont également un risque élevé d’évènements thrombotiques (embolies pulmonaires, thromboses veineuses). Au cours des dernières années,les chercheurs ont mis en évidence l’implication des plaquettes dans l’initiation et l’évolution métastatique des cancers solides. De plus, plusieurs études indiquent que les plaquettes participent aussi à l’inflammation. Cependant, les mécanismes restent encore mal connus et le rôle des plaquettes dans l’évolution de l’état inflammatoire en cancer n’a jamais été étudié. Une meilleure compréhension du rôle des plaquettes dans le développement tumoral pourrait révéler de nouvelles pistes pour la prévention ou le traitement du cancer colorectal.

L’objectif de ma thèse de doctorat a consisté à étudier l’implication des plaquettes dans l’évolution d’un état inflammatoire vers le cancer.

Premièrement, nous avons étudié le rôle des plaquettes dans le développement du cancer colorectal associé à une colite dans un modèle murin (modèle AOM/DSS qui dure 80 jours). Dans ce modèle, les souris reçoivent un carcinogène, l’AOM (azoxyméthane), le premier jour du protocole, puis elles sont traitées par trois cycles de 5 jours de DSS (dextran sulfate sodique) afin d’induire une inflammation chronique et provoquer le développement tumoral endéans 65 jours. Nous avons observé que, lors du développement tumoral, les plaquettes en circulation sont hyper-réactives à la thrombine et circulent dans un état activé lorsque les tumeurs sont bien développées. Nous avons montré que le traitement des souris par le clopidogrel, un antiplaquettaire inhibiteur du récepteur plaquettaire P2Y12, diminue de moitié le nombre de tumeurs colorectales observées après 80 et 120 jours. Cependant, si le traitement au clopidogrel est démarré 15 jours après le début du protocole AOM/DSS, il n’y a plus d’effet sur la diminution des tumeurs.

Nous avons ensuite montré que le clopidogrel diminue le score d’activité de la maladie et l’apparition de dysplasies après les 15 premiers jours. Nous avons également observé que le stade des tumeurs colorectales présentes au jour 80 est moins avancé.

Au vu du rôle démontré des cellules myéloïdes immunosuppressives dans le développement des cancers, nous avons analysé leur recrutement dans le sang et leur infiltration dans les tissus. Nous avons observé que l’apparition des dysplasies coïncide avec un recrutement massif de cellules myéloïdes neutrophiliques et monocytaires au jour 15. De manière intéressante, le traitement antiplaquettaire inhibe complètement ce recrutement dans le sang et diminue fortement l’infiltration dans le colon. Nous avons montré que le phénotype des cellules myéloïdes du sang est différent chez les souris AOM/DSS comparées à des souris contrôles. En particulier, le pourcentage des neutrophiles de faible densité (LDN) est plus élevé dans le sang des souris porteuses de tumeurs. Ces modifications de phénotype induites par le cancer sont inhibées par le traitement antiplaquettaire. De plus, des tests de prolifération de lymphocytes T réalisés ex vivo combinés à l’analyse de l’expression de marqueurs de l’immunosuppression indiquent que le clopidogrel diminue la fonction immunosuppressive des cellules myéloïdes neutrophiliques et monocytaires. Nous démontrons également que ces fonctions sont favorisées lorsque les cellules myéloïdes sont incubées ex vivo en présence de plaquettes.

Pour étudier les mécanismes par lesquels les plaquettes influencent la fonction des cellules myéloïdes, nous avons ensuite réalisé une analyse différentielle du protéome de surnageant de plaquettes de souris porteuses de tumeurs ou non, activées ex vivo par la thrombine. Cette analyse démontre, pour la première fois, que les plaquettes de souris cancéreuses secrètent plusieurs protéines de phase aigüe. Nous avons ensuite démontré que les niveaux plasmatiques d’au moins trois de ces protéines, la sérum amyloïde A protéine (SAA), l’haptoglobine et la protéine C réactive (CRP), augmentent considérablement au jour 15 du protocole AOM/DSS, au moment de l’inflammation et de l’apparition des dysplasies. Le traitement au clopidogrel diminue significativement cette augmentation, démontrant le rôle majeur des plaquettes dans le réservoir plasmatique des protéines de phase aigüe.

Deuxièmement, nous avons entrepris de valider, chez le patient, les résultats obtenus dans notre modèle murin. Nous avons réalisé une étude préliminaire chez 16 patients présentant un cancer colorectal (CRC) ou une MICI (maladie de Crohn ou rectocolite ulcérative). Les patients atteints de MICI ont été catégorisés suivant le stade de leur maladie : en phase active ou en rémission. Trois patients atteints de CRC ont été comparés à 8 patients présentant une MICI active et 5, une MICI en rémission. Nous avons observé que les patients CRC ont un taux plus élevé de leucocytes circulants et de neutrophiles que les MICI en rémission. Ces taux leucocytaires sont semblables à ceux des patients présentant une MICI active. En accord avec notre étude chez la souris, nous avons également observé que l’activation plaquettaire, basée sur le taux de plaquettes liant le fibrinogène, est fortement augmentée chez les patients CRC. De même, nous avons, pour la première fois, démontré que les plaquettes de patients CRC et MICI contiennent des protéines de phase aiguë. Nous avons montré que les niveaux de ces protéines sécrétés par les plaquettes sont fortement corrélés à leurs niveaux plasmatiques. En particulier, les niveaux plaquettaires de SAA montrent une corrélation positive avec deux marqueurs inflammatoires majeurs, la CRP plasmatique et le taux de neutrophiles du sang, ce qui suggère que la SAA plaquettaire reflète l’état inflammatoire du patient.

En conclusion, nous avons démontré que les plaquettes jouent un rôle primordial dans le processus d’initiation du cancer colorectal associé à une colite, de par leur capacité à promouvoir le recrutement et la fonction des cellules myéloïdes immunosuppressives pro-tumorales. Nous proposons la séquence d’événements suivante: au stade inflammatoire dysplasique, les plaquettes sont enrichies en protéines de phase aiguë; ces protéines sont sécrétées suite à l’activation plaquettaire induite par l’environnement tumoral et participent ainsi au recrutement et à la polarisation des cellules myéloïdes et au développement du cancer.

Notre travail devrait susciter l’intérêt pour la conception d’études cliniques visant à utiliser le sécrétome des plaquettes comme marqueur prédictif du cancer, ou à élucider le bénéfice de médicaments antiplaquettaires dans la prévention anti-cancéreuse.

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