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Page de résumé pour ULgetd-05172017-143027

Auteur : Hendrick, Elodie
E-mail de l'auteur : Elodie.Hendrick@student.ulg.ac.be
URN : ULgetd-05172017-143027
Langue : Français/French
Titre : Nouvelles combinaisons thérapeutiques pour améliorer l'efficacité anti-tumorale de l'inhibition d'HDAC5
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département des sciences précliniques
Jury :
Nom : Titre :
CAVAILLES, Vincent Membre du jury/Committee Member
CLOSE, Pierre Membre du jury/Committee Member
DEJARDIN, Emmanuel Membre du jury/Committee Member
FERON, Olivier Membre du jury/Committee Member
MALGRANGE, Brigitte Membre du jury/Committee Member
COLIGE, Alain Président du jury/Committee Chair
MOTTET, Denis Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Fer
  • Glutamine
  • Glucose
  • Métabolisme
  • Cancer
  • HDAC5
Date de soutenance : 2017-04-24
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

En oncologie, les 18 membres de la famille des déacétylases d’histone (HDAC) représentent des cibles thérapeutiques d’intérêt croissant. En effet, de nombreuses molécules pharmacologiques ciblant l’activité enzymatique de ces protéines (HDACi) montrent des effets anti-tumoraux intéressants in vitro et in vivo ainsi que dans de nombreux essais cliniques sur des patients souffrant de pathologies cancéreuses solides et hématologiques. A ce jour, 4 de ces molécules (Vorinostat®, l’Istodax®, Beleodaq® et le Farydak®) sont d’ailleurs approuvées par la FDA et l’EMA pour le traitement de patients souffrant, notamment, de différents types de lymphomes et de myélomes. Aujourd’hui, les oncologues s’intéressent au développement d’inhibiteurs d’HDAC plus sélectifs avec comme objectifs de maintenir et d’améliorer l’effet anti-tumoral tout en diminuant la toxicité et en réduisant les potentiels effets non désirés. Dans cette optique, il convient de déterminer plus finement les relations qu’il existe entre l’inhibition spécifique d’une HDAC et les effets anti-tumoraux observés et ce, afin d’identifier la (les) HDAC d’intérêt à cibler en thérapie anti-cancéreuse.

Dans ce travail, nous nous sommes focalisés sur le rôle et les mécanismes d’action de l’histone déacétylase 5 (HDAC5) dans les cellules cancéreuses. Nos résultats démontrent que l’inhibition sélective d’HDAC5 module l’expression de protéines du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, de protéines pro- et anti-oxydantes et des protéines impliquées dans le métabolisme de métaux tel que le métabolisme de stockage du fer labile. Par conséquent, la déplétion d’HDAC5 induit une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) mitochondriaux accentués par la présence accrue de fer labile intracellulaire disponible pour la réaction de Fenton. Cette accumulation accrue de ROS induit une mort cellulaire par apoptose et un processus d’autophagie de type mitophagie (dégradation sélective des mitochondries endommagées et productrice de ROS). La déplétion d’HDAC5 dans des cellules cancéreuses modifie également le métabolisme énergétique dépendant du glucose et de la glutamine. Nous avons effectivement observé d’une part, une augmentation de l’import du glucose dirigé vers la voie des pentoses phosphates assurant une production de NADPH, force réductrice du glutathion permettant ainsi de contrecarrer le stress oxydant et d’autre part, une glutamino-dépendance nécessaire au maintien des besoins énergétiques de la cellule.

Autre version :
Fichiers :
Nom du fichier Taille Temps de chargement évalué (HH:MI:SS)
Modem 56K ADSL
[Restreint/Intranet] onc2017103a.pdf 3.17 Mb 00:07:33 00:00:16
[Restreint/Intranet] PEGylated.pdf 4.52 Mb 00:10:45 00:00:24
[Restreint/Intranet] Résumé.pdf 40.74 Kb 00:00:05 < 00:00:01
[Restreint/Intranet] siRNA.pdf 4.15 Mb 00:09:53 00:00:22
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