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Page de résumé pour ULgetd-05232011-152713

Auteur : Marichal, Thomas
E-mail de l'auteur : Thomas.Marichal@student.ulg.ac.be
URN : ULgetd-05232011-152713
Langue : Français/French
Titre : Rôle de l'ADN endogène et d'Interferon Response Factor-3 dans l'induction des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T auxiliaires de type 2
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département des sciences fonctionnelles
Jury :
Nom : Titre :
Antoine, Nadine Membre du jury/Committee Member
Chariot, Alain Membre du jury/Committee Member
Clercx, Cécile Membre du jury/Committee Member
Grosset, Philippe Membre du jury/Committee Member
Gustin, Pascal Membre du jury/Committee Member
Louis, Renaud Membre du jury/Committee Member
Renauld, Jean-Christophe Membre du jury/Committee Member
Vanderplasschen, Alain Membre du jury/Committee Member
Gillet, Laurent Président du jury/Committee Chair
Bureau, Fabrice Promoteur/Director
Lekeux, Pierre Promoteur/Director
Mots-clés :
  • allergic asthma/asthme allergique
  • Interferon Response Factor-3
  • antigen presenting cells/cellules présentatrices d''antigènes
  • Immunology/immunologie
  • vaccinology/vaccinologie
Date de soutenance : 2011-06-20
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

RESUME: Les réponses T auxiliaires de type 2 (Th2) représentent une composante importante de l’immunité adaptative et sont impliquées dans divers processus (patho)physiologiques tels que les maladies allergiques, la protection contre les helminthes et la vaccination basée sur les adjuvants artificiels.

L’induction des réponses T adaptatives fait intervenir des cellules de l’immunité innée, principalement les cellules dendritiques (DCs), qui forment le lien entre l’immunité innée et adaptative grâce à leur fonction de capture d’antigènes dans les tissus périphériques, à leurs propriétés migratoires vers les organes lymphoïdes et leur capacité de présentation des antigènes aux lymphocytes T. L’activation directe ou indirecte de ces cellules dépend de la liaison de signaux de danger exogènes ou endogènes à des récepteurs conservés de l’immunité innée, dont les plus nombreux sont les Pattern recognition receptors (PRRs). En dépit de l’importance des réponses Th2, les mécanismes de l’immunité innée conduisant à leur activation restent en partie incompris dans bien des situations. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés aux mécanismes immunitaires impliqués dans l’induction des réponses Th2 dans deux processus immunologiques majeurs dépendant de ce type de réponse: l’allergie respiratoire et la vaccination à base d’hydroxides d’aluminium (alun).

L’allergie respiratoire, dont l’asthme allergique est la manifestation la plus sévère, est une maladie en augmentation constante dans les pays développés. Il apparaît de plus en plus clairement que la stimulation des PRRs par les allergènes ou des molécules immunostimulantes joue un rôle clé dans la pathophysiologie de cette maladie. Par ailleurs, les PRRs transduisent le signal via un nombre limité de voies de signalisation et le rôle d’Interferon Response Factor (IRF)-3 et d’IRF-7, deux facteurs de transcription importants en aval de nombreux PRRs, dans la pathogenèse de l’asthme allergique, reste inconnu. Dès lors, nous avons investigué leur implication potentielle dans cette maladie. Nous avons découvert qu’IRF-3, mais pas IRF-7, joue un rôle essentiel dans la sensibilisation allergique des voies respiratoires à l’encontre d’antigènes d’acariens, la principale source d’allergie chez l’homme. Nous avons en outre démontré qu’IRF-3 était requis intrinsèquement par les DCs pulmonaires pour leur fonction proallergique, par des mécanismes ne faisant pas intervenir les interférons de type I, principaux gènes-cibles d’IRF-3.

L’alun, quant à lui, est l’adjuvant artificiel le plus utilisé en vaccination humaine et animale. Très peu reste cependant compris des mécanismes d’action de l’alun, notamment concernant la nature des signaux et voies de signalisation promouvant les réponses Th2 dans ce type de vaccination. Nous sommes partis du postulat que l’alun, comme tous les autres adjuvants efficaces, devait stimuler l’immunité innée. Puisque l’alun, d’une part, ne comporte pas de motifs connus pour être détectés par des PRRs et, d’autre part, est connu pour être cytotoxique, nous avons émis l’hypothèse que des signaux de danger endogènes libérés par l’action de l’alun pourraient jouer un rôle dans son activité adjuvante. Nous rapportons ici que l’alun induit la libération d’ADN provenant de cellules de l’hôte. Cet ADN agit comme un signal immunostimulant endogène médiant l’activité adjuvante de l’alun sur les réponses adaptatives. De plus, nous proposons que l’ADN de l’hôte régule différenciellement la production d’IgG1 et d’IgE suite à une immunisation à l’alun. D’une part, une voie de signalisation de l’ADN passant par IRF-3 jouerait un rôle dans l’activation des DCs inflammatoires, l’induction subséquente d’une réponse Th2 et la commutation de classe vers les IgE. D’autre part, l’ADN induirait également la production d’IgG1 par des mécanismes accessoires indépendants d’IRF-3. La découverte selon laquelle l’ADN endogène de l’hôte est un signal de danger médiant l’activité adjuvante de l’alun pourrait aider à la meilleure compréhension des mécanismes d’action des vaccins actuels et au design de nouvelles formulations vaccinales.

En conclusion, ce travail a démontré un rôle essentiel, jusque là inconnu, de la voie de signalisation passant par IRF-3, un facteur de transcription initialement impliqué dans les réponses antivirales et en aval de nombreux PRRs, dans deux processus immunologiques à composante Th2: l’asthme allergique et la vaccination à base d’alun. Dans ces modèles, nous avons montré qu’IRF-3 était requis de manière intrinsèque dans les CPAs professionnelles, les DCs, afin de les activer, condition préalable au priming de la réponse adaptative Th2. Par ailleurs, nous avons également découvert que l’ADN de l’hôte, libéré suite à la cytotoxicité de l’alun, agit comme signal de danger endogène médiant son activité adjuvante. / ABSTRACT

Adaptative type 2 helper T cell (Th2) responses represent an important component of adaptative immunity and are implicated in various (patho)physiological processes such as allergic diseases, host defense against helminths and artificially adjuvanted vaccination.

Induction of adaptative T responses occurs with the help of innate immune cells, especially dendritic cells (DCs). These DCs make the link between innate and adaptative immunity by taking up antigens in peripheral tissues, migrating to lymphoïd organs and presenting antigens to T lymphocytes. Direct or indirect activation of these cells depends on the interaction between exogenous or endogenous danger signals and conserved innate immune receptors, mainly represented by Pattern Recognition Receptors (PRRs). Despite the importance of Th2 responses, the innate immune mechanisms leading to their activation remain partially unknown. For this reason, we have been interested in immune mechanisms underlying the induction of Th2 responses in two major Th2-dependent immunological processes : airway allergy and vaccination with aluminium hydroxides (alum).

Airway allergy, of which the most severe manifestation is allergic ashma, is a constantly increasing disease in developped countries. It appears clearly that the stimulation of PRRs by allergens or immunostimulatory molecules plays a key role in the pathophysiology of airway allergy. In addition, PRRs transduce the signal though a limited number of signaling pathways and the role of Interferon Response Factor (IRF)-3 and IRF-7, two important transcription factors downstream of various PRRs, in the pathogenesis of allergic asthma, remains unknown. Therefore, we have investigated their potentiel implication in this disease. We have discovered that IRF-3, but not IRF-7, plays an essential role in allergic airway sensitization against house dust mite antigens, the main allergen source in humans. We have further demonstrated that IRF-3 was intrinsically required in lung DCs for their proallergic function. The IRF-3-dependent effects were independent of type I interferons, the main target genes of IRF-3.

Alum is the most widely used artificial adjuvant in human and animal vaccination. Yet, little is known about its mechanism of action, in particular regarding the nature of signals and signaling pathways promoting Th2 responses. We have postulated that alum, like any other efficient adjuvant, must be expected to stimulate innate immunity. On one hand, alum does not contain any molecular pattern that is recognized by PRRs and, on the other hand, alum is known to be cytotoxic. Therefore, we hypothetised that alum-induced endogenous danger signals could play a role in its adjuvant activity. Here, we report that alum induces cell death and subsequent DNA release. This DNA acts as a endogenous immunostimulatory signal relaying alum adjuvant activity on adaptative responses. Furthermore, we propose that host DNA differentially regulates IgG1 and IgE production following alum immunization. Indeed, an IRF-3-dependent DNA signaling pathway plays a role in the activation of inflammatory DCs, the subsequent induction of Th2 response and IgE isotype switching, whereas DNA also induces IgG1 production through IRF-3-independent mechanisms. The finding that host cell endogenous DNA is a damage-associated molecular pattern relaying alum adjuvant activity may thus help in the comprehension of the mechanisms of action of current vaccines and in the design of novel adjuvants.

In conclusion, this work has identified a previously unappreciated role for IRF-3, a transcription factor downstream of various PRRs primarily implicated in antiviral responses, in two Th2-dependent immunological processes: allergic asthma and alum-based vaccination. In these models, we have shown that IRF-3 was intrinsically required in professional antigen presenting cells, namely DCs, in order to activate them, a precondition for the priming of adaptative Th2 responses. In addition, we also discovered that host DNA released upon alum treatment acts as an endogenous danger signal mediating the adjuvant activity of alum.

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