Bien que la dégénérescence myxoïde reste la principale cause d’insuffisance
mitrale et touche 2 à 3 % de la population, les avancées scientifiques dans ce domaine restaient limitées au moment où nous avons entamé nos travaux de recherche. Elles étaient essentiellement basées sur des observations histologiques révélant un remodelage matriciel des feuillets myxoïdes conduisant à leur épaississement et leur relâchement
ainsi que sur des études biochimiques qui portaient sur un nombre réduit d’acteurs connus potentiellement impliqués dans ce remodelage, notamment les MMPs, les TIMPs et diverses macromolécules de la matrice extracellulaire. Plus récemment, le rôle
prépondérant que joueraient les changements de phénotype et la plasticité des cellules valvulaires interstitielles ainsi que l’activation de voies de signalisation impliquées dans la valvulogenèse ont été mis en avant par plusieurs auteurs. Ces études in vitro s’adressaient cependant essentiellement à des VIC d’origine porcine, ovine ou canine provenant pour la plupart de valves aortiques tandis que les cellules de la valve mitrale
restaient moins exploitées. L’élucidation de certaines pathologies génétiques humaines associées à une dégénérescence myxoïde de la valve mitrale et, plus récemment, la
caractérisation de souris transgéniques ont apporté des informations pertinentes sur les voies de signalisation potentiellement impliquées. A ce jour, la forme idiopathique de la
maladie chez l’Homme demeure cependant largement méconnue d’un point de vue
étiologique et mécanistique et fait l’objet des travaux de recherche que nous avons poursuivis dans le cadre de ce mémoire de doctorat.
Notre stratégie a été, en premier lieu, d’élargir nos connaissances de cette
pathologie en identifiant, grâce à une analyse transcriptomique globale par microarray,les gènes modulés dans les segments P2 de feuillets myxoïdes humains. Deux groupes de gènes sous-exprimés dans la pathologie nous ont paru pertinents : des enzymes de
détoxification radicalaire, principalement les métallothionéines, et des aggrécanases de la famille des ADAMTS. Grâce au développement d’une banque de cellules interstitielles provenant de valves mitrales saines et myxoïdes, des études in vitro ont
permis d’évaluer la contribution fonctionnelle de ces gènes à la pathologie, puis de mettre en lumière le rôle potentiel du TGF-b2 dans la dégénérescence myxoïde in vivo.
Cette première partie de nos travaux a fait l’objet d’une publication dont les données sont rapportées sous la forme d’un bref résumé et détaillées dans la publication n°2 annexée au mémoire.
La deuxième partie de ce mémoire s’adresse aux mécanismes potentiels
intervenant dans la répression de l’expression des métallothionéines dans les cellules de valves saines et myxoïdes in vitro. D’une part, une altération génétiquement déterminée
des cellules myxoïdes a été recherchée et, d’autre part, les régulations opérées sur l’expression des métallothionéines par les forces de traction mécaniques, le TGF-b2 lui-même
et la voie PI3K/Akt, qui avait été mise en évidence dans le microarray, ont été
investiguées.
Ces différentes données ont finalement été intégrées dans un article de revue
discutant des nouvelles avancées dans les connaissances de l’insuffisance mitrale et qui constitue la publication n°3 annexée au mémoire. Une discussion générale de nos résultats située dans le contexte des données de la littérature ainsi que les perspectives
de recherches et développements nouveaux clôturent ce mémoire.
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