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Page de résumé pour ULgetd-06152010-172808

Auteur : Schoemans, Renaud
URN : ULgetd-06152010-172808
Langue : Français/French
Titre : La phénylcétonurie : étude de la myélinisation du système nerveux central et contribution à la thérapie génique.
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département des sciences précliniques
Jury :
Nom : Titre :
BELACHEW, Shibeshi Membre du jury/Committee Member
DEBRAY, François-Guillaume Membre du jury/Committee Member
OCTAVE, Jean-Noël Membre du jury/Committee Member
PARRAS, Carlos Membre du jury/Committee Member
ROGISTER, Bernard Membre du jury/Committee Member
SADZOT, Catherine Membre du jury/Committee Member
NOEL, Agnès Président du jury/Committee Chair
BOURS, Vincent Promoteur/Director
Mots-clés :
  • hepatocyte/hépatocytes
  • phenylacetate/phénylacétate
  • lentivirus/lentivirus
  • phenylpyruvate/phénylpyruvate
  • gene therapy/thérapie génique
  • mesenchymal stem cells/cellules souches mésenchymateuses
  • myelin/myéline
  • oligodendrocyte/oligodendrocyte
  • phenylalanine/phénylalanine
  • phenylketonuria/phénylcétonurie
Date de soutenance : 2010-06-16
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

La phénylcétonurie (PCU est une maladie métabolique génétique causée par une déficience d'activité phénylalanine hydroxylase (PAH). Une hypomyélinisation du cerveau a été documentée chez les patients non traités, mais sa pathophysiologie reste floue. Nous avons investigué l'influence de la phénylalanine (Phe), phénylpyruvate (PP) et phénylacétate (PA) sur les oligodendrocytes. Nous avons premièrement montré dans un modèle murin de PCU que le nombre d'oligodendrocytes n'était pas différent dans le corps calleux entre animaux PCU et sains. Ensuite, en utilisant la technique des co-cultures myélinisantes nous avons pu déterminer que Phe, PP et PA n'ont pas d'effet direct sur la synthèse des gaines de myéline. Ces données indiquent que ces trois composés n'exercent probablement pas de rôle direct dans l'hypomyélinisation du système nerveux central constatée dans le cadre de la PCU. Ces données suggèrent donc des mécanismes d'action indirects.

De plus, nous avons investigué la faisabilité d'un modèle de thérapie génique pour la PCU. Celui-ci implique la transduction ex vivo d'hépatocytes ou cellules souches mésenchymateuses par un vecteur lentiviral puis leur implantation dans le foie de l'organisme receveur.

Phenylketonuria (PKU) is a metabolic genetic

disease characterized by deficient phenylalanine hydroxylase

(PAH) enzymatic activity. Brain hypomyelination has been

reported in untreated patients, but its mechanism remains

unclear. We therefore investigated the influence of phenylalanine

(Phe), phenylpyruvate (PP), and phenylacetate (PA) on

oligodendrocytes. We fisrt showed in a mouse model of PKU

that the number of oligodendrocytes is not different in corpus

callosum sections from adult mutants or from control brains.

Then, using enriched oligodendroglial cultures, we detected

no cytotoxic effect of high concentrations of Phe, PP, or PA.

Finally, we analyzed the impact of Phe, PP, and PA on the

myelination process in myelinating cocultures using both an

in vitro index of myelination, based on activation of the

myelin basic protein (MBP) promoter, and the direct

quantification of myelin sheaths by both optical measurement

and a bioinformatics method. None of these parameters was

affected by the increased levels of Phe or its derivatives. Taken

together, our data demonstrate that high levels of Phe, such as

in PKU, are unlikely to directly induce brain hypomyelination,

suggesting involvement of alternative mechanisms in

this myelination defect.

Moreover, we investigated the feasibility of a gene therapy for phenylketonuria. This project involved the ex vivo transduction of hepatocytes and mesenchymal stem cells with lentivirus vector and the engraftment of these cells in the liver's recipient.

Autre version :
Fichiers :
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