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Page de résumé pour ULgetd-06292012-150557

Auteur : Djiotsa, Joachim
E-mail de l'auteur : jdjiotsa@ulg.ac.be
URN : ULgetd-06292012-150557
Langue : Français/French
Titre : Rôle des gènes pax4 et arx au cours de la différenciation endocrine pancréatique chez le poisson zèbre
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département des sciences de la vie
Jury :
Nom : Titre :
Geenen, Vincent Membre du jury/Committee Member
Grobet, Luc Membre du jury/Committee Member
Jacquemin, Patrick Membre du jury/Committee Member
Munaut, Carine Membre du jury/Committee Member
Zimmermann, Pascale Membre du jury/Committee Member
Piette, Jacques Président du jury/Committee Chair
Manfroid, Isabelle Promoteur/Director
Voz, Marianne Promoteur/Director
Mots-clés :
  • arx
  • pax4
  • pancreas
  • glucagon
  • insulin
  • mRNA export
  • development
  • zebrafish
  • Delta-Notch
Date de soutenance : 2012-07-16
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

La thérapie cellulaire pourrait constituer une alternative intéressante aux injections quotidiennes d’insuline pour le traitement du diabète. Toutefois, cette approche nécessite une bonne compréhension de tous les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation des sous-types cellulaires du pancréas endocrine. Pax4 est connu pour être requis pour la différenciation des cellules β et δ chez la souris, et l’antagonisme existant entre pax4 et arx est crucial pour la spécification des sous types cellulaires endocrines β, δ et α. Les mécanismes d’action de ces gènes ne sont pas clairs et l’absence du gène pax4 chez certains amphibiens et oiseaux a soulevé la question de sa fonction chez les premières vertébrés.

Au cours de ce travail de thèse, nous avons cloné le gène pax4 de poisson zèbre. Par la suite, nous avons déterminé les domaines d’expression, la fonction, le circuit de régulation de ce gène pax4 ainsi que sa cible potentielle arx. Nous avons terminé notre travail avec l’étude du destin des cellules pax4+ et arx+ après « knockdown » et le rôle de pax4 dans l’apparition des îlots endocrines secondaires.

La séquence du gène pax4 de poisson zèbre a été clonée et plusieurs évidences nous ont permis de conclure que notre séquence était bien l’orthologue du gène pax4 de mammifère. La comparaison de séquence a montré que le gène pax4 a divergé beaucoup plus rapidement au cours de l’évolution que le gène pax6. Nous montrons aussi que les domaines d’expression et la fonction pancréatique du gène arx ont été conservés entre les poissons et les mammifères. Ceci témoigne de l’importance de ce gène dans la différenciation des cellules α chez ces espèces. Contrairement à ce qui est montré chez la souris, pax4 n’est pas exprimé dans les cellules β chez le poisson zèbre et n’a pas de fonction apparente dans la différenciation de ces cellules. Nos résultats suggèrent que pax4 n’était probablement pas requis pour le développement des cellules β et δ chez les premiers vertébrés. Son rôle dans la différenciation des cellules β serait apparu au cours de l’évolution des mammifères. Une des fonctions attribuables à ce gène chez le poisson zèbre est la modulation du nombre de cellules α à travers le facteur de transcription Arx et la répression du destin des cellules ε. Nous avons mis en évidence l’antagonisme mutuel existant entre les protéines Pax4 et Arx chez le poisson zèbre. Ce mécanisme conservé et probablement très important serait apparu très tôt au cours de l’évolution des vertébrés. La découverte de l’autorépression négative des facteurs Pax4 et Arx est l’un des points intéressants de notre étude. Les deux gènes contrôlent négativement l’expression de leurs propres gènes. Au niveau du pancréas, le « feedback » négatif de la protéine Arx est contrecarré par l’activité inhibitrice de Pax4 sur arx. La rétention des transcrits pax4 et arx dans les morphants pax4 et les doubles morphants pax4/arx nous a permis de déterminer le destin des cellules pax4+ et arx+ après « knockdown ». Aucun changement de destin cellulaire n’a été observé. L’accumulation nucléaire des transcrits est un excellent moyen pour vérifier l’efficacité de certains morpholinos, mais aussi pour suivre le destin des cellules qui auraient dû exprimer un facteur après « knockdown ». Enfin, nous montrons que pax4 est réactivé dans la larve de poisson zèbre le long des canaux intra-pancréatiques et semble requis pour la formation des îlots endocrines secondaires dépendants de la voie de signalisation Delta-Notch.

Autre version :
Fichiers :
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Modem 56K ADSL
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