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Page de résumé pour ULgetd-07072009-094033

Auteur : Braquenier, Jean-Baptiste
E-mail de l'auteur : jbbraquenier@ulg.ac.be
URN : ULgetd-07072009-094033
Langue : Français/French
Titre : Etude de la toxicité développementale d’insecticides organophosphorés : Analyse comportementale de la souris CD1
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département des sciences et gestion de l'environnement
Jury :
Nom : Titre :
Lamberty, Y. Membre du jury/Committee Member
Quertemont, E. Membre du jury/Committee Member
Saglio, P. Membre du jury/Committee Member
Tirelli, E. Membre du jury/Committee Member
Ylieff, Y. Membre du jury/Committee Member
Thomé, J.P. Président du jury/Committee Chair
Plumier, J.C. Promoteur/Director
Mots-clés :
  • développement du cerveau
  • insecticides organophosphorés
  • cholinestérase
  • troubles développementaux
  • chlorpyrifos
  • phosalone
  • tests comportementaux
Date de soutenance : 2009-06-03
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Le chlorpyrifos (CPF) est un insecticide organophosphoré qui est capable de produire des effets développementaux chez les rongeurs, tels que des perturbations de la mémoire spatiale, des altérations du niveau de l’activité, des modifications du niveau d’anxiété et de la dépression. Cependant, ces troubles comportementaux persistants ont été décrits à partir de différentes périodes d’exposition courtes (4 jours), et à des doses juste sous le seuil de toxicité de ce produit, et ne peuvent donc pas renseigner directement sur le type de perturbations comportementales que pourrait produire une exposition à des doses plus basses de CPF administrées durant une plus grande partie du développement du cerveau.

Pour répondre à cette question, nous avons exposé des souris CD1 au CPF (in utero et via le lait ; par l’intermédiaire du gavage de la mère ; 5 mg/kg) durant la fin de la gestation et pendant les deux semaines postnatales. Ensuite, des tests comportementaux ont été réalisés avec les animaux adultes. Nous avons également étudié dans les mêmes conditions la phosalone (PHO), un insecticide organophosphoré dont la toxicité est similaire à celle du CPF, mais qui, contrairement à celui-ci, n’a pas encore donné lieu à des études de toxicité développementale. Nous avons déterminé que le CPF et la PHO sont capables de produire une altération de la mémoire spatiale à long terme (dans un labyrinthe de Lashley), avec un effet plus marqué chez les souris femelles que chez les mâles et pour la PHO. Par contre, seul le CPF altère la mémoire spatiale à court terme des souris mâles (test d’alternance spontanée dans un labyrinthe en T). Le CPF et la PHO produisent également une augmentation du niveau d’anxiété (« elevated plus maze » et « light and dark box ») et donnent des signes de dépression (« forced swimming test ») chez les souris femelles uniquement. Par contre, le CPF et la PHO diminuent l’activité locomotrice spontanée (test d’actométrie et vidéotracking) des souris mâles et non des souris femelles.

Nous avons ensuite approfondi l’étude de l’anxiété développementale produite dans les mêmes conditions expérimentales mais par différentes doses subtoxiques. Cela nous a permis de préciser qu’une dose de CPF plus faible, soit 1 mg/kg, produisait une augmentation du niveau d’anxiété plus importante que 5 mg/kg chez la souris femelle.

Nous nous sommes intéressés ensuite à une exposition au CPF directement chez le jeune, afin de déterminer les troubles de l’anxiété conséquents à quatre périodes néonatales différentes de 4 jours. Dans ce contexte, 1 mg/kg de CPF durant 4 jours d’exposition par voie sous-cutanée suffirait à produire une augmentation du niveau d’anxiété chez les souris femelles, sauf pour une période d’exposition située en fin de la seconde semaine après la naissance.

La dose et la période d’exposition jouent donc un rôle sur le type d’effet produit. Ces expériences confirment également que plusieurs mécanismes d’altération du développement sont mis en route par le CPF.

Toujours dans le cadre de l’anxiété développée chez les souris femelles adultes et liée à une exposition périnatale au CPF en doses subtoxiques (1 mg/kg, via gavage de la mère), l’utilisation d’anxiolytiques spécifiques a révélé que les troubles de l’anxiété seraient en relation avec une modification du fonctionnement des récepteurs sérotoninergique 5HT1A.

Une des implications de ces résultats est que l’exposition au CPF durant le développement du cerveau serait susceptible de produire des troubles comportementaux persistants apparaissant chez l’adulte, à partir de doses bien inférieures à celles décrites jusqu’ici dans la littérature. Il en va de même pour la PHO qui pourtant n’était pas encore renseignée comme représentant un danger pour le développement du cerveau des mammifères./Perinatal exposure to apparently subtoxic doses of the organophosphorus insecticide chlorpyrifos (CPF) elicits some form of developmental effects in adult rodents, like alteration of spatial memory, locomotor activity, anxiety and depression disorders. However, these persistent neurobehavioral effects are described in adults exposed during 4 days of perinatal treatment with doses close to the toxicity threshold, and do not indicate the consequences of a prolonged perinatal exposure to lower doses of CPF.

Therefore, we orally treated CD1 pregnant and lactating mice with subtoxic doses of CPF (5 mg/kg, daily) during the 4 last days of gestation and the following 2 weeks after delivery and assessed the behaviour of adult offspring. We also studied the phosalone (PHO), another organophosphorus insecticide, which has the same toxicity as CPF but whose developmental toxicity in mammals has not been examined yet. We have found that CPF and PHO produced an alteration of long-term spatial memory (in the Lashley maze). This effect was more pronounced in female mice and in PHO-treated mice. On the other hand, only CPF (and not PHO) produced a decrease in short-term spatial memory of male mice (spontaneous alternation in a transparent T-maze). Both insecticides increased the anxiety level (in the elevated plus maze and in the light and dark box) and induced signs of depression disorder (forced swimming test) in female mice. We showed that CPF and PHO also decreased the level of locomotor activity only in male mice.

Then we further studied the anxiety disorder developed by CPF using several different subtoxic doses of CPF. 1 mg/kg CPF daily treated female mice showed greater increase of anxiety level compared to 5 mg/kg.

To determine the developmental effects of short exposure to low subtoxic CPF doses on anxiety levels, we directly (subcutaneously) administrated 1 mg/kg (daily) during 4 different postnatal periods of 4 days to CD1 offspring and evaluated their anxiety level once adults. Exposed female mice presented a general increase of anxiety level except when administration occurred during the end of the second postnatal week.

The level and the time of the subtoxic exposure to CPF would influence anxiety. We concluded that CPF induced several mechanisms of developmental toxicity.

We used specific anxiolytic drugs to show that 5HT1A serotoninergic receptors are one of the mechanisms altered by a long perinatal period of subtoxic CPF exposure that produces an increase of anxiety level in adult female mice.

These results imply that exposure to CPF during brain development may represent a risk to produce persistent behavioural troubles, even at doses lower than previously described in the literature. Exposure to PHO for which no developmental effect has been described in mammals, may produce similar behavioural troubles.

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