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Page de résumé pour ULgetd-07082013-161920

Auteur : Libert, Lionel
E-mail de l'auteur : Lionel.Libert@student.ulg.ac.be
URN : ULgetd-07082013-161920
Langue : Français/French
Titre : Optimalisation de la radiosynthèse et production au niveau de la curie d'acides aminés aromatiques marqués au fluor-18
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département de chimie
Jury :
Nom : Titre :
Franci, Xavier Membre du jury/Committee Member
Lacroix, Simon Membre du jury/Committee Member
Le Bars, Didier Membre du jury/Committee Member
Lemaire, Christian Membre du jury/Committee Member
Demonceau, Albert Président du jury/Committee Chair
Luxen, André Promoteur/Director
Mots-clés :
  • méthode nucléophile
  • synthèse énantiosélective
  • automatisation
  • catalyse par transfert de phase
  • 6-[18F]fluoro-L-DOPA
  • 2-[18F]fluoro-L-tyrosine
  • support solide
  • haute activité (> 37GBq)
Date de soutenance : 2013-07-02
Type d'accès : Mixte
Résumé :

La 6-[18F]fluoro-L-dopa (FDOPA) et la 2-[18F]fluoro-L-tyrosine (FTYR) sont deux composés radiopharmaceutiques d’intérêt pour l'évaluation par tomographie par émission de positons (TEP) du système dopaminergique et la réalisation d’études oncologiques. Par rapport à l’approche électrophile, la synthèse nucléophile de ces 2 composés radiopharmaceutiques, réalisée à l’échelle du nca, décrite en 2004 par Lemaire et al, présente plusieurs avantages en termes de rendement et d'activité spécifique. Toutefois, cette synthèse énantiosélective par catalyse par de transfert de phase chirale nécessite l’utilisation de certains produits chimiques difficiles à manipuler et à stocker (par exemple, HBr(g), gaz corrosif) et met en oeuvre des réactions à basse (0°C) et haute températures (200 °C) difficilement automatisables dans un module de synthèse. Les améliorations chimiques importantes réalisées au cours de cette thèse ont grandement facilité l’automatisation des synthèses de FDOPA et de FTYR au moyen d’un module de type FASTlab disponible dans le commerce (GE Healthcare).

La première amélioration significative apportée à cette synthèse fut la mise au point d’une méthode de préparation rapide et fiable d’halogénures de [18F]fluorobenzyles substitués au départ de [18F]fluorobenzaldéhydes. Le fluor-18 a été introduit sur le noyau aromatique par substitution nucléophile à partir de substrats substitués par un ammonium quaternaire ou un groupement nitro. Après marquage, les [18F]fluorobenzaldéhydes ont été piégés sur un support solide (SPE) et leurs conversions subséquentes (réduction et halogénation) en halogénures de benzyle réalisées directement sur le support. La réduction des aldéhydes et l'étape d'halogénation ont été respectivement réalisées avec une solution aqueuse de NaBH4 et une solution aqueuse d’acides concentrés (HI, HBr, HCl). Ces deux réactions sont quasi-quantitatives à température ambiante et procèdent avec des rendements élevés endéans les deux minutes.

La deuxième amélioration de la synthèse de FDOPA et de FTYR a nécessité la formation énantiosélective d'une nouvelle liaison carbone-carbone par catalyse de transfert de phase en présence d'un catalyseur de transfert de phase (PTC) chirale à la température ambiante au lieu de 0°C. Sept catalyseurs chiraux potentiellement utilisables à température ambiante ont été préparés et utilisés pour réaliser l'alkylation énantiosélective de l’ester tert-butylique de la N-(diphénylméthylène)glycine au moyen d’halogénures de [18F]fluorobenzyles. Deux de ces catalyseurs fournissent un excès énantiomérique élevé en FDOPA et FTYR (ee ≥ 95%) à température ambiante et ce même à 75 °C (e.e. ≥ 90%). Le premier est facilement disponible à partir de la cinchonidine et l'autre à partir d'un substrat diphényle.

La troisième amélioration concerne l'étape d'hydrolyse (200 °C, 20 min). Différents précurseurs avec des groupements protecteurs plus labiles que les fonctions éthers méthyliques ont été synthétisés et évalués. Parmi ces composés, celui possédant un groupement protecteur éther isopropylique semble le plus avantageux.

En exploitant les améliorations de la chimie décrite dans ce travail et les avantages de l'approche nucléophile, la synthèse de FDOPA et de FTYR a été automatisée sur un module FASTlab utilisant des cassettes GMP à usage unique. Après 100 minutes d’irradiation (167 GBq) et 63 min de synthèse, plus de 50 GBq (1,35 Ci) de 6-[18F]fluoro-L-dopa (e.e. ≥ 96,3%) d’activité spécifique > 0,75 TBq / µmol sont produits. Pour la FTYR, un rendement légèrement supérieur a été obtenu. De ce fait, la 6-[18F]fluoro-L-dopa et la 2-[18F]fluoro-L-tyrosine sont maintenant disponibles, en routine, pour la recherche clinique.

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