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Page de résumé pour ULgetd-07252013-122217

Auteur : Lavoué, Rachel
E-mail de l'auteur : rlavoue@student.ulg.ac.be
URN : ULgetd-07252013-122217
Langue : Français/French
Titre : Etude prospective des caractéristiques hématologiques, biochimiques et urinaires du Dogue de Bordeaux, une race prédisposée à une glomérulopathie familiale Prospective study on hematological, biochemical and urinary characteristics of Dogue de Bordeaux, a breed predisposed to a familial glomerulopathy
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département des sciences cliniques des grands et petits animaux
Jury :
Nom : Titre :
BILLEN, Frédéric Membre du jury/Committee Member
CASSART, Dominique Membre du jury/Committee Member
CLERCX, Cécile Membre du jury/Committee Member
GERBER, Bernhard Membre du jury/Committee Member
LEQUARRE, Anne-Sophie Membre du jury/Committee Member
RAMERY, Eve Membre du jury/Committee Member
SILIART, Brigitte Membre du jury/Committee Member
TRUMEL, Cathy Membre du jury/Committee Member
VAN DE WEERDT, Marie-Lys Membre du jury/Committee Member
GILLET, Laurent Président du jury/Committee Chair
PEETERS, Dominique Promoteur/Director
Mots-clés :
  • glomérulopathie/glomerular disease
  • protéinurie/protéinuria
  • intervalle de référence/reference intervals
  • Dogue de Bordeaux
Date de soutenance : 2013-06-17
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Description du sujet de recherche abordé:

Les Dogues de Bordeaux (DDB) sont prédisposés à une glomérulopathie juvénile familiale (JFG), initialement rapportée comme entrainant, avant l’âge de deux ans, les signes classiques d’une insuffisance rénale chronique (Lavoué et al., 2010). Depuis les premières communications autour de cette maladie, le nombre d’individus diagnostiqués en Europe n’a cessé de croître, et il semble que certains animaux ne développent de signes cliniques que tardivement. Le mode de transmission de cette affection n’a pas encore été élucidé et le dépistage précoce des animaux atteints est devenu l’une des préoccupations centrales des propriétaires de DDB.

Il nous a d’abord semblé essentiel de décrire les éventuelles particularités sanguines du DDB cliniquement sain, afin de faciliter l’identification des animaux malades. Compte tenu des données disponibles (Lavoué et al., 2010; Nielsen et al., 2009; Segalini et al., 2009) nous envisagions en effet que plusieurs spécificités raciales biologiques pouvaient exister et perturber le diagnostic de certaines affections chez le DDB.

Une autre de nos hypothèses étant que certains chiens apparemment sains pouvaient être atteints de JFG familiale, il nous a paru important de rechercher la présence éventuelle, au sein d’une large cohorte de DDB, des anomalies préalablement décrites comme lors de JFG (Lavoué et al., 2010). La mise en évidence d’un nombre plus élevé que prévu de chiens présentant, en l’absence de tout autre anomalie, une protéinurie anormale quantitativement selon le rapport protéines sur créatinine urinaires (RPCU) (Lees et al., 2005), nous a conduit à vouloir estimer sa prévalence, et étudier son influence sur les variables biochimiques, hématologiques, urinaires et morphologiques rénales. En effet, la protéinurie est l’une des premières anomalies présentes en cas de glomérulopathie et peut être associée à certaines répercussions biologiques (Vaden, 2011).

De plus, pour étudier l’hypothèse selon laquelle les DDB protéinuriques souffriraient d’une affection glomérulaire possiblement reliée à la JFG, nous avons cherché à préciser la nature de leur protéinurie. Celle-ci a été étudiée par électrophorèse des protéines urinaires et par le dosage de certains marqueurs urinaires spécifiques. Ces techniques ont en effet démontré de bonnes performances diagnostiques pour établir l’origine glomérulaire d’une protéinurie chez le chien (Maddens et al., 2011; Nabity et al., 2012; Zini et al., 2004). Nous avons choisi de doser deux marqueurs urinaires tubulaires, associés soit à la présence d’une dysfonction (la protéine de liaison du rétinol (uRBP)), soit à celle de lésions (enzyme N-acétyl-β-D-glucosaminidase (uNAG)) tubulaires et deux marqueurs urinaires d’altérations glomérulaires (l’albumine (uAlb) et les immunoglobulines G (uIgG)).

Les objectifs de cette thèse ont donc été de :

1. Déterminer les intervalles de référence (IR) biochimiques et hématologiques spécifiques du DDB conformément aux recommandations internationales (Friedrichs et al., 2012). (Article 1 et 2)

2. Décrire les caractéristiques rénales et urinaires du Dogue de Bordeaux adulte, établir la prévalence de la protéinurie et étudier son influence sur les variables hématologiques, biochimiques, morphologiques rénales et urinaires (Article 3)

3. Caractériser la protéinurie du dogue de Bordeaux par électrophorèse des protéines urinaires et par dosages de marqueurs urinaires spécifiques (Article 4)

Résultats:

Cent-vingt DDB cliniquement sains et ne recevant aucun traitement médical ont été initialement recrutés sur base d’un questionnaire et d’un examen clinique sans anomalie.

Compte tenu des critères d’inclusion préalablement définis pour obtenir une population représentative du DDB indemne de toute affection, ainsi que des aléas techniques, 62 et 58 chiens ont été finalement été inclus pour la détermination des IR des analytes et variables biochimiques et hématologiques respectivement.

Parmi les 29 IR biochimiques spécifiquement établis pour le DDB et pour lesquels une comparaison qualitative avec les IR fournis par les fabricants des analyseurs était possible, 6 ont été jugés suffisamment différents pour influencer une décision clinique. Ainsi les limites de références des IR des protéines totales, du cholestérol total, des AST, des ALT et des lipases étaient nettement plus élevées, tandis que celles de la thyroxine totale étaient largement plus basses. Si les IR fournis par les fabricants avaient été utilisés pour ces analytes, 50% des DDB auraient été considérés comme ayant une hyperprotidémie, 10% une hypercholestérolémie, 40 et 25 % une augmentation des AST et ALT, respectivement, et 75% des lipases trop élevés.

Par ailleurs, nous avons mis en évidence que les IR de l’albumine et du calcium total, des phosphates, de la créatinine et de l’ALT diminuaient, tandis que ceux du fibrinogène et de la thyréostimuline augmentaient progressivement avec l’âge. En parallèle l’IR de la thyréostimuline diminuait lorsque le poids augmentait. (Article 1)

Parmi les 25 IR hématologiques établis pour la race et comparés statistiquement à ceux établis par notre groupe pour une population comportant 24 races de chiens, seuls les IR de certains indices des globules rouges et des plaquettes étaient à même de biaiser une décision clinique. En effet les DDB auraient été possiblement considérés comme polyglobuliques et/ou thrombopéniques. En revanche, lorsque les IR hématologiques du DDB étaient comparés qualitativement à ceux établis pour des populations de chiens beaucoup plus dissemblables, des différences beaucoup plus marquées étaient mises en évidence.

L’âge a été démontré comme étant un facteur de diminution des IR de l’hémoglobine, de l’hématocrite, de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine, des globules blancs, des lymphocytes et des monocytes et d’augmentation de l’IR de la numération plaquettaire obtenue par méthode optique. (Article 2)

Après exclusion des chiens atteints d’une affection urinaire basse (cystite bactérienne) ou pouvant engendrer une protéinurie rénale secondaire et de deux chiennes âgées de 3 ans et souffrant d’une insuffisance rénale chronique (IRC) protéinurique, les caractéristiques hématologiques, biochimiques, morphologiques rénales et urinaire de 100 DDB adultes et apparemment sains ont été décrites.

Les résultats biochimiques et urinaires étaient majoritairement normaux et l’aspect morphologique des reins était sans anomalie. Les mâles avaient des reins significativement plus longs et volumineux que les femelles. Les analyses urinaires ont mis en évidence une densité urinaire extrêmement variable (entre 1.004 et 1.058), qui, pour une grande majorité des chiens (63%) était comprise entre 1.010 et 1.030. Par ailleurs, à l’exception de 9% des chiens présentant des cylindres granuleux, l’examen microscopique du sédiment urinaire était généralement normal.

Trente-trois % des DDB inclus présentait une protéinurie quantitativement anormale (i.e. RPCU>0.5). Sept chiens protéinuriques ont été réévalués et chez chacun d’entre eux la protéinurie a été qualifiée de persistante, tandis que la pression artérielle était normale. Une augmentation du RPCU avec l’âge des chiens a par ailleurs été démontrée.

Le risque de présenter des cylindres granuleux était 4 fois plus élevé chez les chiens protéinuriques. Alors que les indices hématologiques n’étaient pas affectés par l’amplitude de la protéinurie, l’albumine et le calcium total diminuaient, tandis que le cholestérol total, le fibrinogène et la thyroxinémie augmentaient proportionnellement à la protéinurie (Article 3).

Par ailleurs un chien protéinuriques de façon persistante a fait l’objet d’analyses histopathologiques rénales et des lésions précoces, similaires à celles de la JGN ont été mises en évidence.

La caractérisation globale de la protéinurie par électrophorèse a été réalisée et analysée chez les 100 chiens précédemment évoqués ainsi que chez les 2 DDB souffrant d’IRC protéinurique. Une seule bande de protéine de masse moléculaire inférieure à l’albumine a été identifiée. Elle a uniquement été visualisée chez 25 mâles entiers. Une bande correspondante au poids moléculaire de l’albumine a été identifiée chez 86 chiens, mais du fait de sa faible intensité, a été considéré comme physiologique chez 43 d’entre eux. Cinquante-trois chiens ont présenté au moins une bande de protéines d’un poids moléculaire ≥ 80 kDa. Finalement, sur base des résultats des électrophorèses, 39 chiens ont été considéré comme n’ayant pas de protéinurie anormale, 9 comme ayant une protéinurie d’origine tubulaire, 38 une protéinurie d’origine glomérulaire et 16 comme ayant une protéinurie mixte. L’intensité de la bande d’albumine et le nombre de bandes de poids moléculaire ≥ 80 kDa, mais pas la présence de la bande de 25 kDa, était fortement corrélés à la quantité de protéines urinaires évaluée par le RPCU.

Pour des raisons de stabilité des marqueurs urinaires et de volume d’urine, l’uRBP, l’uAlb et l’uIgG ont été dosés chez 69 chiens et l’activité de l’uNAG chez 48 chiens. Les dosages de tous les marqueurs urinaires rapportés à la créatinine urinaire (/c) étaient fortement corrélés au RPCU. Lorsque les chiens étaient classés en fonction de leur RPCU en trois catégories de protéinurie: normale, douteuse et anormale, pour chacun des marqueurs évalués, les résultats de chaque catégorie étaient significativement différents entre eux. Comparativement aux valeurs établis chez les DDB ayant une protéinurie normale, les concentrations ou activité de tous les marqueurs urinaires/c ont été considérés comme normales pour 40% des chiens ayant une protéinurie douteuse. En revanche parmi les chiens protéinuriques, 100% présentaient des dosages d’uAlb/c et d’uIgG/c anormalement élevés, tandis que seulement 53 et 35% d’entre eux avaient respectivement des dosages d’uRBP/c et d’uNAG/c anormalement élevés. Ces chiens avec des uRBP/c et uNAG/c anormaux correspondaient aux chiens ayant les valeurs de RPCU les plus élevées. (Article 4)

Conclusions et Perspectives:

La première partie de ce travail sur les IR a mis en évidence des spécificités hématologiques et biochimiques propres au DDB, importantes à connaitre pour ne pas interpréter les résultats d’un patient isolé de façon erronée. Les résultats les plus marquants, à même d’affecter le processus diagnostique d’un clinicien, concernent notamment les IR de la thyroxine, des lipases et du cholestérol.

La thyroxine totale est fréquemment dosée et interprétée seule, en médecine vétérinaire, pour diagnostiquer une hypothyroïdie (Shiel et al., 2010). Il est donc très probable, compte tenu des valeurs basses de l’IR établi pour la thyroxine, que de nombreux DDB soient diagnostiqués hypothyroïdiens par erreur. Les valeurs basses de thyroxine rapportées dans ce travail sont en accord avec les résultats d’une autre étude qui avait mis en avant une prévalence élevée d’hypothyroxinémie et d’hypothyroïdie chez le DDB, et cela malgré l’absence de signe clinique évocateur dans cette race (Segalini et al., 2009). Si de nombreuses affections sont connues pour entrainer un syndrome euthyroïdien chez le chien, les critères d’inclusion des DDB recrutés pour la détermination des IR rendent toutefois peu probable cette hypothèse pour expliquer les limites de l’IR de la thyroxine. Par ailleurs, des IR similairement bas ont été rapportés chez plusieurs races de Lévriers, et seul le recours à des analyses supplémentaires a permis d’exclure définitivement l’hypothèse de l’hypothyroïdie chez ces chiens (Panakova et al., 2008; van Geffen et al., 2006). Il est envisageable que l’hypothyroxinémie rapportée chez le DDB soit aussi une spécificité raciale. Les résultats de notre étude constituent une base préliminaire à la réalisation d’une étude prospective visant à confirmer cette hypothèse. Dans l’attente d’informations supplémentaires, et en l’absence de signes cliniques, il semble judicieux de ne pas traiter hâtivement un DDB qui aurait été diagnostiqué hypothyroïdien sur la seule base de la valeur de thyroxine.

Dans notre étude, les limites de référence des lipases étaient considérablement plus élevées que celles habituellement utilisée en médecine canine. Bien que la sensibilité et la spécificité de cet analyte soient mauvaises pour diagnostiquer une affection pancréatique, les lipases sont fréquemment utilisées pour documenter une lésion pancréatique (Steiner et al., 2008). Aucun DDB ne montrait de signe compatible avec une pancréatite aiguë, toutefois, seul les recours à des marqueurs plus spécifiques et éventuellement à des analyses histopathologiques pancréatiques permettraient d’explorer l’hypothèse de pancréatite chronique. Une étude satellite, à partir des échantillons de sérum collectés et stockés à -80°C, est actuellement en cours et devrait permettre d’explorer cette hypothèse versus celle d’une hyperlipasémie raciale.

La dernière particularité majeure, mise en évidence grâce à l’étude sur les IR, concerne le cholestérol, dont les limites de référence sont plus hautes que pour l’ensemble de la population canine. Les critères d’inclusion et les résultats complets des analyses sanguines ont permis d’exclure la plupart des causes d’hypercholestérolémie à jeun sans hypertriglycéridémie. Cependant, compte tenu des IR établis pour la thyroxine et l’hyperlipasémie, l’hypothyroïdie et les pancréatites chroniques restent envisageables et pourraient être reliées aux valeurs élevées de cholestérol. L’exploration des deux hypothèses préalablement évoquées permettraient ainsi de statuer sur la possibilité d’une hypercholestérolémie familiale déjà rapportée chez d’autres races de chiens (Jeusette et al., 2004; Nielsen et al., 2009; Sato et al., 2000).

L’étude sur les caractéristiques urinaires et rénales du DDB a mis en évidence des prévalences élevées de protéinurie et d’IRC protéinurique dans la race. Il est désormais accepté que les chiens sains ont un RPCU≤0.2 et qu’un RPCU>0.5 de façon persistante est pathologique (Grauer, 2011). Si la présence de protéinurie peut être secondaire à de nombreuses affections non rénales, l’ensemble des analyses réalisées semble indiquer, chez le DDB, une origine rénale à celle-ci (Lees et al., 2005). La persistance de cette protéinurie n’a pu être investiguée que sur un nombre minime de chien, cependant elle a été confirmée chez chacun d’entre eux. Ces résultats, combinés aux analyses histopathologiques rénales réalisées sur un DDB protéinurique, et à l’augmentation du RPCU avec l’âge, laissent supposer qu’une grande proportion de DDB pourrait souffrir d’une affection rénale progressive.

Bien que tous ces DDB protéinuriques soient apparemment cliniquement sains, des variations non négligeables de plusieurs analytes ou indices biologiques ont été démontrées concomitamment à l’augmentation du RPCU. Si l’hypoalbuminémie, l’hypercholestérolémie et l’hyperfibrinogénémie sont des conséquences connues des glomérulopathies canines, elles ne sont généralement documentées qu’en cas de protéinurie massive (Vaden, 2011). En outre, l’influence de la protéinurie sur le volume rénal ou sur la TSH n’avait pas été documentée auparavant. Bien que toutes ces variations soient modérées, leurs possibles répercussions à l’échelle individuelle du patient et à moyen terme sont inconnues.

La recommandation actuelle, pour un chien ne présentant pas d’augmentation de la créatinine, est de ne traiter spécifiquement une protéinurie que lorsque le RPCU dépasse la valeur de 2 (Lees et al., 2005). Cependant, compte tenu des résultats de cette étude, il n’est pas exclu qu’une prise en charge plus précoce soit intéressante chez le DDB. Seuls des suivis longitudinaux de ces animaux permettraient d’explorer les conséquences à moyen et long terme d’une protéinurie modérée sur la fonction rénale et/ou sur la morbidité et mortalité dans la race de toutes affections confondues. Le DDB pourrait ainsi servir de modèle pour préciser l’intérêt et l’efficacité d’une prise en charge thérapeutique précoce en cas de protéinurie rénale modérée et persistante.

La caractérisation des protéines urinaires par électrophorèse et marqueurs urinaires spécifiques a permis de démontrer que la totalité des DDB protéinuriques, et certains de ceux ayant un RPCU douteux, étaient vraisemblablement atteints de lésions glomérulaires. En effet, l’observation de bandes électrophorétiques épaisses correspondant à l’albumine et celle de masse moléculaire >80kDa, ainsi que la perte urinaire excessive d’albumine et d’IgG, sont corrélées à la présence de lésions histopathologiques glomérulaires chez le chien (Nabity et al., 2012; Zini et al., 2004). Les résultats obtenus chez les DDB protéinuriques sont ainsi faveur d’une glomérulopathie probablement liée à la JFG et semblent conforter l’hypothèse d’une présentation clinique très variable de cette affection. Cependant, seule une description précise des lésions histopathologiques, vraisemblablement fréquentes dans la race et suspectées grâce à cette étude, permettrait de confirmer cette hypothèse et d’établir la prévalence réelle de la JFG chez le DDB. Il serait en outre intéressant de préciser l’âge auquel un DDB commence à présenter les anomalies urinaires préalablement décrites, afin d’identifier le test qui possèderait les meilleurs performances diagnostiques pour prédire précocement le statut rénal d’un DDB. Dans l’attente d’informations supplémentaires, il semble judicieux, notamment avant la mise à la reproduction, de recommander la réalisation systématique d’un RPCU chez le DDB et, en cas de valeur douteuse, de caractériser la protéinurie.

Le mode de transmission de la JFG n’a pas encore été élucidé et ces nouvelles données permettent de formuler des hypothèses de travail plus précises. Il est cependant envisageable, au vu de l’ensemble des résultats de cette thèse, qu’un mode de transmission plus complexe qu’initialement évoqué, et/ou qu’un (ou plusieurs) facteur(s) contextuel(s) soient responsables de la variabilité clinique constatée. L’étude des pedigrees des DDB protéinuriques et la constitution d’un arbre généalogique seraient notamment intéressantes pour investiguer les possibles relations génétiques entres les chiens confirmés comme atteints de JFG et ceux souffrant de protéinurie sans hypercréatinémie.

En conclusion, cette thèse de sciences portant sur les caractéristiques hématologiques, biochimiques et urinaires du Dogue de Bordeaux a permis de fournir des outils essentiels à la démarche diagnostique du clinicien face à la suspicion de divers affections, notamment celle de glomérulopathie. Si cette étude semble indiquer une prévalence de glomérulopathie familiale chez le DDB nettement plus importante qu’initialement suspectée, d’autres travaux seront néanmoins nécessaires pour en préciser la nature et le mode de transmission. Par ailleurs, les résultats de cette thèse génèrent des axes de réflexion sur l’intérêt comparé de l’électrophorèse des protéines urinaires et des marqueurs urinaires dans le dépistage et le suivi de certaines affections glomérulaires, sur les répercussions biologiques d’une protéinurie modérée, ainsi que sur l’intérêt éventuel d’une prise en charge thérapeutique précoce en cas de protéinurie d’origine rénale glomérulaire.

Références:

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