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Page de résumé pour ULgetd-09112012-120053

Auteur : Condé, Claude
E-mail de l'auteur : Claude.Conde@ulg.ac.be
URN : ULgetd-09112012-120053
Langue : Anglais/English
Titre : Downmodulator role of SHIP-1 in NOD2 signaling
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département des sciences de la vie
Jury :
Nom : Titre :
Chariot, Alain Membre du jury/Committee Member
Desmet, Christophe Membre du jury/Committee Member
Erneux, Christophe Membre du jury/Committee Member
Kufer, Thomas Membre du jury/Committee Member
Struman, Ingrid Membre du jury/Committee Member
Galleni, Moreno Président du jury/Committee Chair
Gloire, Geoffrey Promoteur/Director
Piette, Jacques Promoteur/Director
Mots-clés :
  • XIAP
  • inositol phosphatase
  • NOD2
  • innate immunity/immunité innée
Date de soutenance : 2012-09-21
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Innate immunity constitutes the first line of host defence against pathogens. It activates inflammation and initial antimicrobial responses prior to the onset of adaptive immunity. Recognition of invading pathogens is a crucial mechanism that relies on recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) by patterns recognition receptors (PRRs). The PRR armada is composed of the membrane-associated toll-like receptors (TLRs) that sense pathogens at cell surface and within the endosomes whereas the cytosolic NOD-like receptors (NLRs) guard the intracellular compartment. NLRs, such as NOD1 and NOD2, are able to induce cytokines, chemokines and antimicrobial peptides production by activating the transcription factor nuclear factor-κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinases (MAPKs). Essential role for NOD2 in immunity is highlighted by the fact that mutations in the NOD2 gene are associated with increased risk to develop Crohn’s disease, a chronic inflammatory bowel disease.

SHIP-1 is an SH2-containing inositol 5’-phosphatase principally expressed by hematopoietic cells. Over the past decade, SHIP-1 has been described as an important regulator of immune functions. For instance, SHIP-1 downregulates B cells activation and mast cells degranulation. Strikingly, SHIP-1 is a downmodulator of TLRs signaling. Indeed, SHIP-1 KO macrophages exhibit an increased cytokines production in response to TLR4 triggering and produce more interferon β in response to TLR3 activation than their WT counterpart. The inability of SHIP-1-deficient mice to control TLR activation has a dramatic consequence, as these mice fail to develop an endotoxin tolerance.

Considering the similarity of TLRs and NLRs signaling pathways, this work has investigated the function of SHIP-1 in the negative regulation of the NLR receptors, i.e. NOD1 and NOD2. We have established that SHIP-1 downregulates both NOD1 and NOD2-induced NF-κB activation. This property relies on its interaction with XIAP. Indeed, we have observed that XIAP is an essential mediator of the NOD1 and NOD2 signaling pathway that enables proper NF-κB activation in macrophages. Mechanistically, we defined that, upon NOD2 activation, SHIP-1 interacts with XIAP, thereby disturbing the interaction between XIAP and RIP2 in order to decrease NF-κB signaling.

Autre version :
Fichiers :
Nom du fichier Taille Temps de chargement évalué (HH:MI:SS)
Modem 56K ADSL
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