BICTEL/e - ULg
Serveur institutionnel des thèses de doctorat

• Insulin resistance/Résistance à l'insuline
• NAFLD
• DUSP3

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease in Western countries. It encompasses a broad spectrum of liver conditions ranging from simple steatosis to the more severe and progressive disease, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) that can lead to hepatocellular carcinoma (HCC). Obesity and related metabolic syndrome and insulin resistance are important risk factors for the development of NAFLD, NASH and HCC. We investigated the impact of DUSP3 deficiency in metabolic syndrome manifestations and in HCC using a knockout (KO) mouse model. While aging, DUSP3-KO mice became obese and exhibited insulin resistance. These phenotypes were exacerbated under HFD and were accompanied by NAFLD and associated liver damages. In addition, DEN administration combined to HFD led to a rapid HCC development compared to WT mice. DUSP3-KO mice had more serum triglycerides, cholesterol, AST and ALT than control WT mice under both regular chow diet (CD) and HFD. The level of fasting insulin was higher compared to WT mice, though, fasting glucose as well as glucose tolerance were similar to those of control mice. At the molecular levels, HFD led to a decrease of DUSP3 expression at both protein and RNA levels. Under CD, DUSP3 deletion was associated with increased phosphorylation of the insulin receptor (IR) and subsequently, with higher activation of the downstream signaling pathway. The difference of IR phosphorylation was maintained between mutant and WT mice under HFD. However, IR downstream signaling pathway was equally activated in both groups of mice. Liver RNA sequencing and differential expression genes analysis demonstrated the effect of the diet on the expression of several genes, including genes from lipid metabolism. Gene set enrichment analysis highlighted pathways specifically regulated in DUSP3-KO mice, such as fatty acid metabolism and DNA repair pathways.

Collectively, our results support a new role for DUSP3 in obesity, insulin resistance, NAFLD and liver damage.

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD en anglais) est la pathologie affectant le foie la plus répandue dans les pays occidentaux. Elle comprend un large spectre de pathologies hépatiques, allant de la simple stéatose à une forme plus sévère de la maladie, la stéatose hépatite non alcoolique (NASH en anglais). Cette dernière peut évoluer vers un carcinome hépatocellulaire (CHC). L’obésité, ainsi que le syndrome métabolique et la résistance à l’insuline qui y sont associés, sont des facteurs de risque importants pour le développement du NAFLD, NASH et CHC. Nous avons étudié l’impact de l’absence de DUSP3 dans les manifestations du syndrome métabolique et dans le développement du HCH en utilisant un modèle de souris déficientes pour cette phosphatase (souris DUSP3-KO). En vieillissant, les souris DUSP3-KO deviennent obèses et présentent une résistance à l’insuline. Ce phénotype est exacerbé par une nourriture riche en graisse (HFD) et est accompagné du développent d’une stéatose hépatique, ainsi que les lésions hépatiques associées. De plus, l’administration du carcinogène DEN combinée à la HFD entraînait un développement rapide du CHC chez les souris DUSP3-KO, en comparaison des souris contrôles (WT). Les souris DUSP3-KO présentaient également des niveaux sanguins plus élevés de triglycérides, de cholestérols, d’AST et d’ALT, par rapport aux souris WT, aussi bien lorsqu’elles étaient nourries avec une nourriture classique (CD) qu’avec une HFD. Le niveau d’insuline à jeun dans le sang était plus élevé chez les souris DUSP3-KO, comparées au souris WT, bien que le niveau de glucose à jeun ainsi que la tolérance au glucose étaient similaires à ceux du groupe de souris contrôles. Au niveau moléculaire, la HFD entraînait une diminution de l’expression de DUSP3, tant au niveau protéique qu’au niveau de l’ARN. Sous CD, la délétion de DUSP3 était associée avec une augmentation de la phosphorylation du récepteur à l’insuline, et consécutivement, avec une activation plus importante des voies de signalisation en aval. La différence de phosphorylation du récepteur à l’insuline était maintenue entre les souris mutantes et les souris WT sous HFD. Cependant, les voies de signalisation en aval du récepteur à l’insuline étaient activées de manière similaire dans les deux groupes de souris. Le séquençage des ARN messagers extraits des foies des souris et une analyse de l’expression différentielle des gènes ont souligné l’effet de la nourriture sur

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l’expression de différents gènes, y compris l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique. Une analyse de l’enrichissement d’ensembles de gènes a souligné certaines voies de signalisation spécifiquement régulées chez les souris DUSP3-KO, telles que la voie du métabolisme des acides gras ou encore la voie de la réparation de l’ADN.

En conclusion, ces résultats supportent un nouveau rôle pour DUSP3 dans l’obésité, la résistance à l’insuline, le NAFLD et les lésions hépatiques.

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