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Page de résumé pour ULgetd-09212009-100836

Auteur : Mineur, Pierre
E-mail de l'auteur : Pierre.Mineur@ulg.ac.be
URN : ULgetd-09212009-100836
Langue : Français/French
Titre : Etude des effets biologiques de facteurs physiques environnementaux
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département des sciences précliniques
Jury :
Nom : Titre :
DEFRESNE, Marie-Paule Membre du jury/Committee Member
DELVENNE, Philippe Membre du jury/Committee Member
LEGROS, Jean-Jacques Membre du jury/Committee Member
REGINSTER, Jean-Yves Membre du jury/Committee Member
TOUSSAINT, Olivier Membre du jury/Committee Member
VICO, Laurence Membre du jury/Committee Member
SEUTIN, Vincent Président du jury/Committee Chair
NUSGENS, Betty Promoteur/Director
Mots-clés :
  • alternative splicing/épissage alternatif
  • genotoxic/génotoxiques
  • VEGF
  • RhoGTPases
  • integrins/intégrines
  • mechanobiology/mécanobiologie
Date de soutenance : 2009-09-22
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Les organismes vivants sont en intime relation avec leur environnement et sont constamment influencés par de nombreux facteurs chimiques et physiques. Parmi les facteurs physiques présents dans notre environnement, les forces mécaniques, y compris la gravité, les radiations, dont les ultraviolets, et les champs électromagnétiques constituent les trois pôles principaux de nos travaux de doctorat.

Des outils biologiques, cellulaires et moléculaires ont été développés afin d’évaluer le rôle des RhoGTPases dans les altérations morphologiques, prolifératives et phénotypiques induites par la perte du vecteur gravité au cours de vols spatiaux. Au cours du vol de la capsule spatiale inhabitée FOTON-M3, nous avons pu mettre en évidence que la suppression de Rac1 par ARN interférentiel permettait de contrecarrer les effets délétères de la microgravité sur l’architecture du cytosquelette suggérant que cette molécule de signalisation participe à la réception et à la réactivité à la gravité. RhoA et Cdc42 ne semblent pas impliqués. Nous avons également développé un modèle expérimental d’induction de flux calcique par des peptides mimétiques de la matrice extracellulaire activant les intégrines destiné à être expérimenté au cours de vols paraboliques.

Au cours de nos travaux visant à évaluer les effets biologiques des champs électromagnétiques, nous avons observé que les EMF de très basse fréquence (450µT-50Hz) n’affectent ni les signaux calciques induits par des concentrations élevées de sérum ou des peptides mimétiques de la matrice extracellulaire, ni l’expression des gènes régulés par les UV-B. Ils sont cependant capables de soutenir les oscillations calciques induites par une concentration sub-optimale de sérum, sans toutefois réguler de manière évidente les voies de signalisation contrôlant la prolifération.

L’irradiation par les UV-B d’un grand nombre de cellules, primaires, immortalisées et tumorales induit, par épissage alternatif du préARNm du VEGF-A, l’expression d’un nouveau variant, le VEGF111. Celui-ci est constitué de la combinaison des exons 1-4 et de l’exon 8. Cette nouvelle forme de VEGF-A contient donc les sites de fixation aux VEGF-R1 et R-2 et est pro-angiogène in vitro sur les cellules endothéliales et les cellules souche embryonnaires et in vivo chez la souris. L’absence des exons 6 et 7 codant pour la liaison aux protéines de la matrice extracellulaire lui confère une diffusibilité tissulaire. Une de ses caractéristiques remarquable est sa résistance à la dégradation en raison de l’absence du site de clivage par la plasmine et les MMPs. Ce nouveau variant est également induit par diverses substances génotoxiques dont les agents chimiothérapeutiques. Les mécanismes régulant l’expression du VEGF111 dépendent des voies de signalisation ATM/ATR, p53 et MAPKinases. La double personnalité de ce nouveau facteur pro-angiogène, néfaste par son induction potentielle au cours de traitements anti-cancéreux mais bénéfique par son utilisation dans le traitement de pathologies ischémiques particulièrement pertinente en cas d’activités protéolytiques élevées, ouvre un champ considérable d’investigations.

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Living organisms interact with their environment and are constantly influenced by various chemical and physical factors. Among the physical factors present in our environment, mechanical forces, including gravity, radiations, among which ultraviolet radiations, and electromagnetic fields constitute the three main poles of our research.

Biological, cellular and molecular tools have been developed with the aim to evaluate the role of RhoGTPases in the morphological, proliferative and phenotypic alterations induced by the loss of gravitational field experienced during space flight. During the flight of the unmanned FOTON-M3 capsule, we have demonstrated that the suppression of Rac1 by small interference RNA was able to counteract the deleterious effects of microgravity on the cytoskeleton architecture. This suggests that this signaling molecule participates to the reception and reaction to gravity. RhoA and Cdc42 do not seem to be implicated. We have also developed an experimental model of induction of intracellular calcium ions fluxes by mimetic peptides of the extracellular matrix activating integrins to be used in parabolic flights.

During our investigations aimed at evaluating the biological effects of electromagnetic fields, we observed that EMF of very low-frequency (450µT-50Hz) do not affect neither the calcium signals induced by high concentrations of serum or extracellular matrix mimetic peptides, nor the expression of genes regulated by UV-B. They are however able to sustain calcium oscillations induced by a sub-optimal concentration of serum but without disturbing the cellular proliferation rate.

Irradiation by UV-B of a large number of cells, primary, immortalized and tumoral, induces, by alternative splicing of the VEGF-A pre-mRNA, the expression of a new variant, the VEGF111. This isoform is made of a combination of exons 1-4 and exon 8. This new VEGF-A variant contains therefore the binding sites to VEGF-R1 and R-2 and proved to be proangiogenic in vitro for endothelial and ES cells and in vivo in mice. The absence of exons 6 and 7 coding for the heparin binding sites confers it with tissue diffusibility. One of its striking characteristics is its resistance to degradation due to the absence of the cleavage site by plasmin and MMPs. This new variant is also induced by a series of genotoxic agents, including chemotherapeutic drugs. The mechanisms controlling the VEGF111 expression depend on the ATM/ATR, p53 and MAPKinases signaling pathways. The dual faces of VEGF111, detrimental by its potential induction during anti-cancer therapy but beneficial by its use for managing ischemic pathologies, mostly relevant when associated with high proteolytic activities, opens a considerable field of investigations.

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