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Page de résumé pour ULgetd-09232008-100856

Auteur : Francotte, Pierre
E-mail de l'auteur : Pierre.Francotte@ulg.ac.be
URN : ULgetd-09232008-100856
Langue : Anglais/English
Titre : Design, synthesis and biological evaluation of cognitive enhancers acting through the potentiation of the AMPA receptors
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences biomédicales et pharmaceutiques
Département : Médecine - Département de pharmacie
Jury :
Nom : Titre :
Demonceau, Albert Membre du jury/Committee Member
Krogsgaard-Larsen, Oovl Membre du jury/Committee Member
Lambert, Didier Membre du jury/Committee Member
Lejeune, Robert Membre du jury/Committee Member
Seutin, Vincent Président du jury/Committee Chair
De Tullio, Pascal Promoteur/Director
Pirotte, Bernard Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Cognitive enhancer/Agent procognitif
  • Allosteric modulation/modulation allostérique.
Date de soutenance : 2008-10-02
Type d'accès : Restreint/Intranet
Résumé :

Alzheimer’s disease (AD) represents one of the greatest health problems in industrialized countries considering the ageing population. Only four drugs are currently approved for the treatment of this disease. As these drugs are characterized with a limited time efficacy, it has become urgent to develop additional innovative AD treatments. Amongst the approaches that are actively investigated, the one consisting in potentiating a subclass of glutamate receptors appears attractive. This well advanced pharmacological approach includes three major classes of compounds amongst which appear the benzothiadiazine 1,1-dioxides. The present thesis is a pursuit of the preliminary efforts that were published in 1998 and 2001 by our team.

Based on promising in vitro results obtained with the lead compound 59, pharmacomodulations around 59’s structure have been achieved in order to enhance its in vivo activity and to optimize its pharmacokinetic parameters.

First efforts were devoted to exploratory synthesis where attention was paid to the impact of the substituent introduced at the 7-position. Moreover, some pyridothiadiazine dioxides as well as thienothiadiazine dioxides were prepared. The most important part of our pharmacomodulations was focused on the thiadiazine ring system. Considering that the poor in vivo results obtained with 59 could be due to a metabolic weakness of the latter, the introduction of fluorine atoms was tempted as a lead optimization strategy. This approach was successful, since it led to the synthesis of 95b which was selected for further pharmacological evaluations.

This new lead compound was shown to exert significant cognitive-enhancing effects in vivo after oral administration to Wistar rats. Moreover, the study of the metabolic degradation of 95b allowed the assessment of the starting hypothesis that had dictated the pharmacomodulation’s philosophy.

Finally, additional exploratory pharmacomodulations were achieved notably leading to the preparation of a quinazolinone series and 1,4-benzothiazine compounds.

This research allowed to significantly improve the pharmacokinetic profile of our series and led to the identification of 95b as a new lead compound. However, many pharmacomodulations remain to be explored. The data collected during this thesis are appealing further studies. Efforts in the near future should lead to the design of novel drug candidates among which a future innovative AD treatment could emerge.

Au vu du vieillissement de la population dans les pays industrialisés, la maladie d’Alzheimer constitue un problème majeur en termes de santé publique. A l’heure actuelle, seuls quatre médicaments sont utilisés pour traiter cette maladie. Sachant que ces substances n’ont qu’une efficacité limitée, la conception de nouveaux médicaments actifs contre cette pathologie apparaît comme une priorité. Dans cette optique, la potentialisation des récepteurs glutamatergiques de sous-type AMPA semble une approche thérapeutique intéressante. Parmi les composés étudiés dans cette voie, apparaissent les benzothiadiazine dioxydes.

Cette thèse s’inscrit dans la continuité des recherches publiées en 1998 et 2001 par notre équipe et poursuit les pharmacomodulations entamées autour du composé leader 59. Ce travail s’est principalement focalisé sur l’amélioration de l’activité in vivo de ce dérivé et sur l’optimisation de ses paramètres pharmacocinétiques afin d’obtenir un candidat médicament potentiel.

Notre attention s’est tout d’abord portée sur la subsitution aromatique en position 7. Par ailleurs, plusieurs séries pyrido- et thiénothiadiazines ont été également préparées.

Ensuite, en postulant que le manque d’activité in vivo du composé 59 pouvait être dû à une faiblesse métabolique de ce composé, l’introduction judicieuse d’atomes de fluor a été choisie comme stratégie d’optimisation. Cette approche nous a notamment amené à l’identification du composé 95b.

Ce dérivé s’est montré particulièrement actif dans un test de reconnaissance d’objets chez le rat Wistar. Ce résultat encourageant a amené à réaliser toute une série d’évaluations pharmacologiques sur ce produit, afin de caractériser son mécanisme d’action. Les données récoltées à l’issue de ces investigations suggèrent que le composé 95b présente un intérêt potentiel en tant qu’agent procognitif.

D’autre part, l’étude du profil de dégradation métabolique de ce dérivé a permis de confirmer l’hypothèse qui avait dicté l’introduction d’atomes de fluor.

Enfin, des pharmacomodulations supplémentaires ont été réalisées de façon exploratoire et ont entre autres débouché sur une série de quinazolinones et une série de 1,4-benzothiazines.

Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis d’améliorer grandement le profil pharmacocinétique des séries explorées. Néanmoins, de nombreuses pharmacomodulations restent à explorer. Des études complémentaires s’avèrent nécessaires et devraient déboucher sur de nouveaux candidats médicaments innovants, parmi lesquels pourraient figurer un futur traitement de la maladie d’Alzheimer.

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