BICTEL/e - ULg
Serveur institutionnel des thèses de doctorat

• glioblastoma/glioblastome
• autophagie/autophagy
• nécrose/necrosis
• photodynamic therapy/thérapie photodynamique
• apoptose/apoptosis

Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau comptant parmi

les plus fréquentes et les plus agressives. En effet, l’espérance de vie

médiane des patients est d’environ quinze mois après diagnostic. Malgré

d’intenses recherches et l’utilisation de traitements combinant la

chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic des patients

n’a guère évolué depuis une vingtaine d’années. Ces tumeurs sont

caractérisées par la présence de diverses altérations génétiques et,

généralement, par une activation constitutive du facteur de transcription

NF-κB. Étant un régulateur majeur de l’apoptose et de la survie cellulaire,

ce facteur pourrait jour un rôle central dans la résistance des

glioblastomes aux diverses thérapies.

Au cours de ce travail, nous avons étudié les effets de l’inhibition

du NF-κB sur la mort cellulaire des glioblastomes induite en réponse à un

traitement par PDT, dont l’efficacité repose sur la production d’espèces

réactives de l’oxygène suite à la présence simultanée d’un

photosensibilisateur, de lumière et d’oxygène. Ainsi, nos résultats

montrent que les cellules dans lesquelles le NF-κB est inhibé présentent

une sensibilité accrue au traitement par rapport aux cellules non-

inhibées. De plus, cette augmentation de mort cellulaire est

majoritairement due à de la nécrose. Le traitement par PDT conduit

également à l’apparition d’autophagie cytoprotectrice dont l’inhibition

améliore l’efficacité du traitement.

Nous nous sommes ensuite focalisés sur la mort par nécrose et

avons démontré l’implication de la kinase RIP3 dans la mort nécrotique

induite par PDT. Il est apparu que l’oxygène singulet produit au cours du

traitement était à l’origine de la nécrose RIP3-dépendante. Cependant,

les intermédiaires transductionnels et la manière dont le NF-κB exerce ses

effets anti-nécrotiques demeurent encore inconnus.

Enfin, afin de mieux comprendre le rôle joué par RIP3 dans la mort

induite par PDT, nous avons utilisé la lignée d’ostéosarcome U2OS,

déficiente en cette protéine, et au sein de laquelle nous en avons

restauré l’expression. De manière surprenante, les cellules sauvages se

sont révélées plus sensibles au traitement que les U2OS exprimant RIP3.

De plus, la lignée RIP3-U2OS montre un taux d’apoptose supérieur à celui

de son homologue sauvage. Cette divergence peut en partie s’expliquer

par une induction d’autophagie plus importante au sein des RIP3-U2OS.

Celle-ci, pouvant être un mécanisme pro-survie, peut leur conférer une

protection contre la mort cellulaire en facilitant l’élimination des

organelles endommagés. Enfin, nous avons déterminé que les cellules

sauvages présentent un taux de nécrose plus important que les cellules

RIP3-U2OS en réponse au traitement.

Nos résultats ont dont permis de prouver (i) que l’inhibition du NF-

κB améliorait la sensibilité des glioblastomes à la mort cellulaire induite

par un traitement par 5-ALA-PDT, (ii) que celle-ci était, dans ce cas,

majoritairement de la nécrose RIP3-dépendante et (iii) de mettre au jour

un rôle pour RIP3 dans la régulation de l’apoptose et de l’autophagie

induites par PDT.

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