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Page de résumé pour ULgetd-10052012-134417

Auteur : Sabatel, Hélène
E-mail de l'auteur : Helene.Sabatel@ulg.ac.be
URN : ULgetd-10052012-134417
Langue : Français/French
Titre : Role of NF-B p65 subunit phosphorylation by ATM in DNA damage-regulated gene expression
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences
Département : FS - Département des sciences de la vie
Jury :
Nom : Titre :
Chariot, Alain Membre du jury/Committee Member
Diederich, Marc Membre du jury/Committee Member
Janssens, Sophie Membre du jury/Committee Member
Lambert, Charles Membre du jury/Committee Member
Piette, Jacques Membre du jury/Committee Member
Struman, Ingrid Membre du jury/Committee Member
Galleni, Moreno Président du jury/Committee Chair
Habraken, Yvette Promoteur/Director
Mots-clés :
  • NF-kappaB
  • ATM
  • signal transduction/transduction du signal
  • DNA damage/dommages à l'ADN
  • HDCA1
  • etoposide/étoposide
Date de soutenance : 2012-06-18
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

DNA damage, induced by several genotoxic agents, challenge genome integrity. Among the

different types of DNA lesions, DNA double-strand breaks (DSB) are the most deleterious. Indeed, if not correctly repaired, they can lead to cell death or carcinogenesis. Upon DSB, cells activate a complex signaling network, the DNA damage response (DDR), to counteract those threats. The DDR coordinates DSB repair, checkpoint activation, apoptosis and transcription factors regulation, including NF-κB.

NF-κB family is composed of five proteins (RelA/p65, RelB, c-Rel, p105/p50 and p100/p52) which assemble in dimers to form active NF-κB transcription factor. In resting cells, NF-κB complexes are bound to inhibitor proteins such as IκBα, and maintained inactive in the cytoplasm. Classical NF-κB activation requires activation of IκB kinase (IKK) complex, which phosphorylates IκBα, finally leading to its degradation. NF-κB transcription factor is then free to translocate to the nucleus where it regulates a wide array of target genes. NF-κB is an important regulator of diverse cellular processes, including immune response, inflammation, cell survival, proliferation, differentiation, adhesion and apoptosis.

NF-κB activation is associated to several pathogenesis and especially contributes to the growth and malignancy of cancer cells. NF-κB also affects the tumor response to many types of chemotherapy and ionizing radiation. Therefore the understanding of the regulation mechanisms of this transcription factor represents a major concern.

This work was interested in the regulation mechanism of DSB-induced NF-κB via the direct

phosphorylation of the NF-κB subunit p65 by ATM kinase, the main mediator protein of the DDR. Indeed, rapidly activated in response to DSB, this kinase phosphorylates a huge amount of substrates involved in different cellular functions. It had been previously shown that ATM was required for DSB induced NF-κB activation by acting at two levels. On the one hand, activated ATM phosphorylates the IKK regulatory subunit NEMO. On the other hand, ATM is important for TAK1 activation and TRAF6 poly-ubiquitination, two steps necessary for full IKK complex activation too. The present work therefore highlighted a third ATM-mediated NF-κB regulation mechanism. This study showed that following DNA damage, the phosphorylation of p65 on Ser547 by ATM leads to the lower expression of a set of specific genes mainly involved in inflammation. Phosphorylated p65 was shown to interact with the co-repressor HDAC1, leading to specific promoter deacetylation and subsequent decreased

gene expression./ Les dommages à l’ADN, induits par plusieurs agents génotoxiques, mettent en péril l’intégrité du génome. Parmi les différents types de dommages induits, les cassures double brins de l’ADN (DSB) sont les plus délétères. En effet, leur réparation incorrecte ou partielle peut conduire au processus de cancérisation, voir à la mort cellulaire.

Une fois la cassure détectée, la cellule active un réseau complexe de cascades de signalisation appelé DDR pour « DNA Damage Response ». Cette réponse a pour but de stabiliser l’intégrité du génome. La DDR coordonne la réparation des DSB, induit le blocage de la progression du cycle cellulaire, active l’apoptose ou au contraire favorise la survie, et contrôle également l’activation des facteurs de transcription tel le NF-B.

La famille NF-B est composée de cinq protéines (RelA/p65, RelB, c-Rel, p105/p50 et p100/p52) qui s’assemblent en dimères. Dans une cellule non stressée, les complexes NF-B liés aux protéines inhibitrices IBsont maintenus inactifs dans le cytoplasme. La voie d’activation classique du NF-B requière l’activation complexe IKK (IKK/IKKβ/NEMO), qui en phosphorylant l’inhibiteur induit sa dégradation subséquente par le protéasome 26S. Le facteur de transcription NF-B est alors libre de migrer dans le noyau où il régule de très nombreux gènes cibles. NF-B est un régulateur important de la réponse immunitaire, l’inflammation, la survie cellulaire, la prolifération, la différentiation, l’adhésion et l’apoptose. L’activation du NF-B peut contribuer au développement de certaines maladies et même au processus de cancérisation. Il est également un élément déterminant de la réponse tumorale aux traitements anticancéreux radio- et chimio-thérapeutiques. Dès lors l’étude et la compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant son activation sont essentielles.

Dans ce travail nous avons étudié l’importance de la phosphorylation de p65 par ATM, le médiateur principal de la cascade DDR, pour l’activation du NF-B suite au DSB. En effet, la kinase ATM très rapidement activée par les DSB phosphoryle un nombre très importants de substrats impliquées dans différentes fonctions cellulaires. Plusieurs études ont démontrés qu’ATM est requis pour l’activation du NF-B par les DSB à deux niveaux. D’une part, ATM phosphoryle NEMO, la sous-unité régulatrice du complexe IKK. Et d’autre part, ATM est important pour l’activation de Tak1 et la poly-ubiquitination de TRAF6 deux autres événements nécessaires à l’activation du complexe IKK. Notre étude a mis en évidence un troisième rôle d’ATM dans le mécanisme de régulation du facteur NF-B. Suite aux DSB, la phosphorylation de p65 sur la Ser547 par ATM réduit spécifiquement la transcription de plusieurs gènes impliqués dans l’inflammation. La forme phosphorylée de p65 au niveau de la ser547 interagit de manière préférentielle avec l’histone HDAC1, dès lors conduisant à la dé-acétylation spécifique du promoteur et par conséquent à la diminution de la transcription.

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