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Page de résumé pour ULgetd-10102010-162214

Auteur : Praet, Nicolas
E-mail de l'auteur : npraet@itg.be
URN : ULgetd-10102010-162214
Langue : Anglais/English
Titre : L’EPIDEMIOLOGIE DE TAENIA SOLIUM: VERS L’ESTIMATION DE L’IMPACT DE LA CYSTICERCOSE PORCINE ET HUMAINE/THE EPIDEMIOLOGY OF TAENIA SOLIUM: TOWARDS THE ASSESSMENT OF THE BURDEN OF PORCINE AND HUMAN CYSTICERCOSIS
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département des maladies infectieuses et parasitaires
Jury :
Nom : Titre :
Charlier, Johannes Membre du jury/Committee Member
Daube, Georges Membre du jury/Committee Member
Farnir, Frédéric Membre du jury/Committee Member
Gillet, Laurent Membre du jury/Committee Member
Kyvsgaard, Niels Membre du jury/Committee Member
Laitat, Martine Membre du jury/Committee Member
Losson, Bertrand Membre du jury/Committee Member
Mignon, Bernard Membre du jury/Committee Member
Speybroeck, Niko Membre du jury/Committee Member
Dorny, Pierre Promoteur/Director
Saegerman, Claude Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Taenia solium
  • incidence
  • prévalence/prevalence
  • cysticercose/cysticercosis
  • estimation de l'impact de la maladie/disease burden assessment
  • caractéristiques des tests diagnostiques/diagnostic test characteristics
  • Equateur/Ecuador
  • analyse bayésienne/Bayesian analysis
  • dynamique de transmission/transmission dynamics
  • République Démocratique du Congo/Democratic Republic of Congo
Date de soutenance : 2010-10-14
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

INTRODUCTION

Taenia solium cysticercosis (CC) and taeniosis are zoonotic diseases mainly occurring in developing countries of Asia, Africa and Latin America. Humans are the only definitive host of the parasite harbouring the adult tapeworm in the small intestine (taeniosis). Gravid proglottids containing thousands of eggs are daily shed with the faeces in the environment. The pig intermediate host, through its coprophagic behaviour, may consume contaminated human faeces and consequently, ingest eggs that will further develop into the larval stage of the parasite in the muscles and the brain (cysticerci), causing porcine CC. Humans acquire infection with the adult tapeworm by consumption of undercooked or raw pork infected with cysticerci. Humans can also become infected by the cysts by accidental ingestion of T. solium eggs and develop human CC. In humans, cysts may lodge in muscles, subcutaneous tissues, eyes and/or central nervous system causing ocular CC and neurocysticercosis (NCC) in the two latter cases, respectively. While mainly asymptomatic in pigs, CC and particularly NCC may be responsible of severe health disorders in humans, seizures and epilepsy being the most common ones.

In the last decade T. solium became the study target of research groups throughout the world and is now more in the focus of international health and animal health organizations. However, the disease remains neglected and many data gaps still hinder a comprehensive estimation of its burden. Therefore, the general objective of this thesis is the development of tools to estimate the impact of T. solium CC on both public health and veterinary public health in regions where the parasite occurs. For this purpose, four specific objectives are followed focusing on taeniosis, porcine and human CC in different endemic areas of the world.

Firstly, a stochastic model is developed allowing the estimation of the monetary and health (disability adjusted life year, DALY) burden of CC in three endemic provinces of Cameroon and the identification of data gaps increasing the uncertainty around the disease burden estimates (Objective 1).

Secondly, because there is incomplete knowledge on many CC burden assessment parameters, two protocols are designed to study specific factors that may affect the transmission dynamics of the parasite, and possibly, the disease burden estimation. Because the latter estimation may depend on the age of diseased individuals, a community-based study aims at determining the occurrence of human CC and at studying the age-related infection and transmission patterns of the parasite among a population living in an endemic area of Ecuador (Objective 2). The objective of a second field study conducted in the Democratic Republic of Congo is to determine the occurrence of porcine CC at different levels of the pig trade chain in order to detect any variation in the apparent prevalence figures of the disease (Objective 3).

Finally, because none of the available tests for the diagnosis of human CC is a gold standard limiting the estimation of the disease occurrence to the apparent prevalence, and since sensitivity and specificity of the diagnostic tests have only been evaluated in clinical settings, i.e. infected diseased versus uninfected non-diseased individuals, a Bayesian approach is used to estimate the true prevalence of human CC and the performances of available immunological tools for its diagnosis in the framework of an epidemiological study (including uninfected and infected diseased and non-diseased individuals) (Objective 4).

RESULTS

1. Development of a stochastic model for the estimation of the economic and health (DALY) burden of T. solium cysticercosis

The first experimental section of this thesis aims at developing a stochastic model for the estimation of the monetary and health (DALY) burden of CC, taking 3 endemic provinces of Cameroon as example. Both cost and DALY estimations are applied. All necessary parameters are collected and imported in R software. Different probability distributions are used according to the type of information available for each of the parameters. Monte Carlo simulation techniques allow drawing a set of parameters from the underlying distributions through serial iterations.

The number of people with NCC-associated epilepsy represents 1.0% of the local population, whereas the number of pigs diagnosed with CC corresponds to 5.6% of the local pig population. The total annual costs due to T. solium CC in West-Cameroon is estimated at 10,255,202 Euro (95% CR 6,889,048–14,754,044), of which 4.7% are due to losses in pig husbandry and 95.3% to direct and indirect expenses associated with human CC. The average number of DALYs lost is 9.0 per thousand persons per year (95% CR 2.8–20.4; meaning that 9 years of life in perfect health per thousand inhabitants of this area are lost due to CC).

This study provides the first estimates of the impact of CC in Cameroon and allows identifying the related economical, clinical and epidemiological necessary parameters and related data gaps. Moreover, the stochastic approach developed here allowed quantifying the uncertainty around the estimates due to the lack of knowledge on this neglected disease.

2. Study on the age-related infection and transmission patterns of human CC in an endemic area

The second experimental part of this thesis aims at estimating the apparent prevalence of human CC in an endemic area of Ecuador using both serological antigen and antibody detection methods. Besides a high exposure to the parasite (25% of the sampled population had antibodies directed against T. solium cysticerci) contrasting with a low level of active infection (2.9% had circulating parasite antigens), this study shows that positivity patterns of both diagnostic tests strongly depend on the age of the subjects.

The proportion of individuals showing antibodies directed against the larval stage of the parasite significantly increases till the age of 40 to become stable later. Simulation models incorporating insights from cohort study data and basic immunology principles are developed to explain the variations in antibody detection positivity pattern and to reflect the dynamics of exposure to the parasite. The simulations suggest a continual exposure to the parasite through all age categories but a variation of the rate of seroreversion depending on the number of exposures, or in other words, on the immunological status of the individuals. The models also indicate that at least 14% of the population of the community is yearly exposed to the parasite.

On the other hand, the proportion of individuals infected by living cysticerci is significantly higher in the elderly. These findings agree with clinical observations in Mexico and Brazil. Immunosenescence could explain such an observation since a weaker immune system in the elderly would facilitate the establishment and maintenance of viable cysticerci in the muscles and in the brain in comparison with fully immunocompetent younger individuals.

Our findings indicate that age-related CC infection may influence the CC burden estimates.

3. Occurrence of porcine cysticercosis at different levels of the pig trade flow in a suspected endemic area

Based on the use of the enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of circulating antigens of T. solium metacestodes (B158/B60 Ag-ELISA), the third experimental section of this thesis reports an apparent prevalence of about 40% of active CC in a pig population in a rural area of Bas-Congo (where pigs are reared) and in a pig population in different markets of Kinshasa (where pork is sold).

This work also indicates that the marketing of cysticercotic pig may influence the transmission of the parasite. Indeed, while no significant difference is found in the proportion of active infections between the two sites, the intensity of infection is significantly higher in pigs sampled in the villages in Bas-Congo as compared to those in the markets in Kinshasa. It seems that massively infected animals are excluded at a certain level in the pig trade chain. Preliminary informal surveys on common practices in pig husbandry and pig trading indicate that pig farmers and/or buyers select the low infected animals and exclude those who are positive by tongue inspection at village level. More heavily infected pigs are subsequently used for villagers’ own consumption or sold at local (clandestine) markets.

The influence of the cysticercotic pig marketing should be considered when estimating the animal disease burden. Accurate burden estimates will allow establishing and implementing effective food safety policies and regulations or improving the existent ones in order to control and prevent CC and taeniosis.

4. Estimation of the performances of available immunodiagnostic tools for the diagnosis of human CC in the framework of an epidemiological study

The last experimental section of this thesis focuses on the use of Bayesian models to estimate the true prevalence of infection with and exposure to T. solium, and the characteristics of serological tests, namely the enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of circulating antigens of the metacestode of T. solium (B158/B60 Ag-ELISA), the enzyme-linked immunoelectrotransfer blot assay (EITB) for the detection of antibodies directed against 7 specific T. solium glycoprotein antigens, and the ELISA for the detection of antibodies directed against crude cyst fluid extracts (Ab-ELISA), used in an epidemiological study setting (including uninfected and infected diseased and non-diseased individuals) in an Ecuadorian endemic area.

The EITB and B158/B60 Ag-ELISA sensitivity and specificity estimates in the latter conditions are comparable to the same estimates in clinical settings. However, the present study demonstrates the importance of clearly defining a case when conducting such an exercise. Indeed, the sensitivity and specificity of EITB and B158/B60 Ag-ELISA are high for estimating the true prevalence of exposure to (proportion of individuals who have been in contact with the parasite during the precedent year, with or without development of cysticerci, and with or without (cured individuals) current infection with living cysticerci) and infection with T. solium (proportion of individuals currently infected with living cysticerci), respectively, but drop the other way around.

In conclusion, since no gold standard test for human CC diagnosis is available, this study provides a tool for estimation of the true CC prevalence, which is essential for the disease burden assessment.

CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES

Even though the World Health Organization (WHO) already drew the map of the global distribution of T. solium, data remain very limited in several parts of the world. Through a literature review and four experimental sections, this thesis shows that the burden of human and porcine CC may be non negligible and deserves a more global assessment. Moreover, this work allows depicting the disease data gaps more precisely and proposes some tools to deal with the lack of knowledge on this neglected zoonosis.

The threat of misusing limited data is a fact and one could reject more global burden estimates based hereon. However, this should not be the main issue. The main concerns should rather focus on how to obtain estimates when only fragmentary data are available.

For this purpose, two approaches may be considered:

(1) a prospective approach aiming at developing more accurate taeniosis and CC diagnostic tools and at collecting more standardized data from different endemic areas of the world;

(2) a retrospective approach aiming at using existing data in innovative ways, such as simulation, Bayesian and stochastic models and expert elicitation, may be a valid alternative.

In conclusion, the development of new diagnostic and estimation tools is in progress to compensate for the lack of knowledge on taeniosis/CC and for the diagnostic test and study design limitations (including financial, technical and ethical restrictions). Efforts should be made to increase their availability to developing countries and to standardize study designs in order to produce reliable estimates to assess the global burden of T. solium CC. Once burden estimates are available, the cost-effectiveness of prevention and control programs can be tested and help national and international policy- and decision- makers in setting priorities in public health and veterinary public health policy, services and research.

INTRODUCTION

La cysticercose (CC) et la taeniose dues à Taenia solium sont des maladies zoonotiques sévissant principalement dans les pays en voie de développement d’Asie, d’Afrique et d’Amérique Latine. L’Homme est le seul hôte définitif du parasite, infesté par le ver adulte au niveau de l’intestin grêle (taeniose). Des proglottis gravides, contenant des milliers d’œufs sont quotidiennement évacués avec les matières fécales humaines dans l’environnement. Le porc, hôte intermédiaire coprophage, peut consommer ces matières fécales contaminées et, par conséquent, ingérer des œufs qui se développeront en stade larvaire au niveau des muscles et du cerveau (les cysticerques), causant ainsi la CC porcine. L’Homme, en consommant de la viande de porc infestée (de cysticerques) crue ou mal cuite, s’infeste par le ver adulte bouclant ainsi le cycle. L’Homme peut également s’infester par ingestion accidentelle d’œufs et développer la CC humaine. Chez ce dernier, les cysticerques peuvent se loger dans les muscles, le tissu sous-cutané, les yeux et le système nerveux central, causant, dans ces deux derniers cas, respectivement, la CC oculaire et la neurocysticercose (NCC). Alors que la CC est généralement asymptomatique chez le porc, la CC et tout particulièrement la NCC peuvent être responsables d’affections sévères chez l’Homme, les convulsions et crises d’épilepsie étant les plus fréquentes d’entre elles.

Durant les dernières décennies, T. solium est devenu le sujet d’étude principal de plusieurs groupes de recherche à travers le monde ainsi que d’organisations internationales de santé publique et de santé animale. Cependant, le manque de données épidémiologiques et cliniques empêche toujours une estimation précise de son impact réel sur la santé. C’est pourquoi, l’objectif principal de cette thèse est de développer des outils permettant d’estimer l’impact de la CC due à T. solium sur la santé publique et la santé publique vétérinaire. Dans ce but, quatre objectifs spécifiques sont fixés.

Premièrement, un modèle stochastique est développé pour estimer l’impact économique de la CC due à T. solium et son impact sur la santé (« disability adjusted life year », DALY) dans trois provinces du Cameroun. Cette première étude vise également à identifier les données lacunaires qui augmentent l’incertitude autour des estimations (Objectif 1).

Sur cette base, deux études épidémiologiques sont conduites dans des communautés endémiques d’Afrique et d’Amérique Latine, focalisées sur certains facteurs pouvant avoir une influence sur la transmission du parasite, et ainsi sur son impact sur la santé. Puisque l’estimation de l’impact de la CC sur la santé peut dépendre de l’âge des individus malades, une étude de terrain a pour but d’étudier les relations entre la prévalence apparente de la CC et l’âge des individus exposés et infestés dans une zone endémique d’Equateur (Objectif 2). Une seconde étude de terrain vise à déterminer l’occurrence de la CC porcine à différents niveaux de la filière de production et de commercialisation de la viande de porc dans une zone suspectée endémique de la République Démocratique du Congo (RDC) afin de détecter d’éventuelles variations de la prévalence apparente de la maladie (Objectif 3).

Finalement, vu que la sensibilité et la spécificité des tests pour le diagnostic de la CC humaine ont uniquement été évaluées dans le cadre d’études cliniques, c’est-à-dire chez des patients souffrant de CC versus des individus non infestés et asymptomatiques, et vu qu’aucun de ces tests n’est un test parfait (test ayant une sensibilité et une spécificité de 100%), une approche bayésienne est appliquée pour estimer les performances de tests immunologiques disponibles dans le cadre d’une étude épidémiologique, incluant des individus non infestés et infestés avec ou sans symptômes (Objectif 4).

RESULTATS

1. Développement d’un modèle stochastique pour l’estimation de l’impact économique et de l’impact sur la santé (DALY) de la cysticercose due à T. solium

Le coût monétaire et le nombre d’années de vie en bonne santé perdues en raison d’une mortalité prématurée et/ou de la morbidité dues à la cysticercose (CC) (DALY) sont tous deux estimés dans trois provinces de l’Ouest du Cameroun. Tous les paramètres épidémiologiques et économiques nécessaires sont collectés et importés dans le logiciel R. Différentes distributions de probabilité sont utilisées en fonction du type d’information disponible pour chacun d’entre eux. Des techniques de simulation de Monte Carlo permettent les estimations finales sur la base des distributions de probabiltés.

En tenant compte d’une prévalence d’épilepsie de 3,6%, le nombre d’individus souffrant d’épilepsie associée à la NCC s’élève à 1,0% de la population locale. D’autre part, le nombre de porcs diagnostiqués comme infestés correspond à 5,6% de la population porcine locale. Le coût annuel total associé à la CC à l’Ouest du Cameroun est estimé à 10255202 Euros (95% de la région de confidence (RC) : 6889048-14754044 Euros), desquels 4,7% sont dus aux pertes liées à la production porcine. Le coût par cas de CC humaine s’éleve à 194 Euros (95% RC : 147-253 Euros). Le nombre moyen de DALYs perdus par 1000 personnes et par an est de 9,0 (95% RC : 2,8 – 20,4).

Cette étude permet une première quantification de l’impact de la CC au Cameroun, recense les paramètres économiques, cliniques et épidémiologiques nécessaires à cette fin et le manque de données leur étant lié. De plus, l’approche stochastique utilisée ici permet de quantifier l’incertitude autour de ces estimations due au manque de connaissance de cette maladie négligée.

2. Etude de la relation entre la prévalence et la transmission de la cysticercose et l’âge des individus exposés et infestés

La seconde section expérimentale de cette thèse a pour objectif d’estimer la prévalence apparente de la CC humaine dans une région endémique de l’Equateur en utilisant des techniques sérologiques de détection d’antigènes et d’anticorps.

En plus d’une exposition élevée au parasite (25% des individus ont des anticorps dirigés contre les cysticerques) contrastant avec une faible proportion d’individus infestés par des cysticerques vivants (3% des individus ont des antigènes circulants de cysticerques), cette étude montre que la positivité aux tests sérologiques dépend de l’âge des individus. En effet, la proportion d’individus montrant une réaction humorale dirigée contre le stade larvaire du parasite augmente significativement jusqu’à l’âge de 40 ans pour se stabiliser ensuite. Des modèles de simulation intégrant des données issues d’une étude longitudinale ainsi que des principes de bases d’immunologie sont développés dans le but d’expliquer ces variations et de refléter certains aspects de la dynamique d’exposition au parasite. Ces simulations suggèrent un taux d’exposition au parasite stable à travers les différentes catégories d’âge, mais une variation du taux de séroréversion dépendant du nombre de contacts préalables avec le parasite ou, en d’autres mots, du statut immunologique des individus. Les modèles indiquent également qu’au moins 14% de la population sont annuellement exposés au parasite.

D’autre part, la proportion des individus infestés par des cysticerques vivants est significativement plus élevée chez les personnes âgées de plus de 60 ans. L’immunosénescence pourrait expliquer ce phénomène, puisque un système immunitaire plus faible chez les personnes âgées pourrait faciliter l’établissement et le maintien de cysticerques vivants au sein des muscles et du cerveau.

Nos observations indiquent que l’âge des individus malades pourrait influencer l’estimation de l’impact de la CC.

3. Occurrence de la cysticercose porcine à différents niveaux de la filière de la production de viande porcine dans une zone suspectée endémique

Sur la base de l’utilisation d’un test immuno-enzymatique (« enzyme-linked immunosorbent assay », ELISA) pour la détection d’antigènes circulants de cysticerques (B158/B60 Ag-ELISA), la troisième section expérimentale de cette thèse permet d’estimer une prévalence d’environ 40% de CC active au sein d’une population de porcs élevés traditionnellement dans une zone rurale de la province du Bas-Congo (RDC) et dans une population de porcs vendus et abattus sur différents marchés de Kinshasa (RDC).

Ce travail démontre aussi l’influence du commerce de la viande de porc infestée sur la transmission du parasite. En effet, alors qu’aucune différence significative n’est observée entre les proportions de porcs infestés sur les des deux sites d’étude, l’intensité de l’infestation est significativement plus élevée chez les porcs des villages que chez les porcs des marchés. Il semble ainsi que les animaux hautement infestés sont exclus à un certain stade de la filière de production et de commercialisation de la viande de porc. Des enquêtes préliminaires réalisées auprès des éleveurs de porcs et des vendeurs de viande de porc indiquent que les éleveurs et/ou les acheteurs de porcs sélectionnent les animaux faiblement infestés et excluent les animaux positifs au langueyage (inspection de la langue) dans les villages. Les porcs hautement infestés sont, par conséquent, consommés par les villageois ou vendus sur des marchés clandestins.

L’influence possible de la filière de la production et de la commercialisation de la viande porcine sur la prévalence apparente de la CC observée dans cette étude devrait être prise en considération lorsque l’on évalue l’impact de la maladie sur la santé et la production animale. Des estimations précises de cet impact permettront la mise en place de mesures de contrôle et de prévention adéquates de la CC et de la taeniose.

4. Estimation des performances d’outils sérologiques pour le diagnostic de la cysticercose humaine dans le cadre d’une étude épidémiologique

La dernière section expérimentale de cette thèse vise l’utilisation de modèles bayésiens pour l’estimation de la prévalence réelle d’infestation par et d’exposition à T. solium, et des caractéristiques (sensibilité et spécificité) de trois tests sérologiques, à savoir , un ELISA pour la détection d’antigènes circulants de cysticerques de T. solium (B158/B60 Ag-ELISA), un autre test immuno-enzymatique (« enzyme-linked immunoelectrotransfer blot assay », EITB) pour la détection d’anticorps dirigés contre sept glycoprotéines spécifiques à T. solium, et un ELISA pour la détection d’anticorps dirigés contre le liquide vésiculaire brut de cysticerques (Ab-ELISA), appliqués dans le cadre d’une étude épidémiologique (incluant des individus non infestés et infestés avec ou sans symptômes) dans une région endémique de l’Equateur.

Les performances de l’EITB et du B158/B60 Ag-ELISA sont comparables à celles obtenues dans le cadre d’études cliniques. Cependant, cette étude démontre l’importance d’une définition claire de ce qu’est « un cas » lorsque l’on s’adonne à un tel exercice. En effet, la sensibilité et la spécificité de l’EITB et du B158/B60 Ag-ELISA sont élevées lorsqu’il s’agit d’estimer la prévalence d’exposition à T. solium (proportion d’individus ayant été en contact avec le parasite durant l’année précédente, avec ou sans établissement de cysticerques et, avec ou sans présence concomitante de cysticerques vivants) et d’infestation par le parasite (proportion d’individus actuellement infestés par des cysticerques vivants), respectivement, mais chutent dans le cas contraire.

En conclusion, vu qu’aucun test parfait n’est disponible à ce jour pour le diagnostic de la CC humaine, cette étude propose un outil d’estimation de la prévalence réelle de la maladie. Cette estimation est essentielle pour l’évaluation de l’impact de la CC.

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Même si l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a déjà dressé une carte de la distribution globale de la CC due à T. solium, les données concernant celle-ci restent limitées et incomplètes dans beaucoup de régions endémiques du globe. A travers une étude de la littérature et quatre sections expérimentales, cette thèse montre que l’impact de la CC porcine et humaine peut être non négligeable. De plus, ce travail permet de décrire de façon quantitative le manque de connaissance sur la maladie et propose quelques outils permettant d’y pallier.

Le risque de mal interpréter ou d’extrapoler à tort des données incomplètes existe. Il pourrait donc être légitime de rejeter toute estimation plus globale de l’impact d’une maladie qui serait basée sur ces données. Cependant, le manque de données ne devrait pas signifier « estimation impossible » mais devrait plutôt soulever la question suivante: « Comment pouvons-nous y pallier? ».

Pour cela, deux approches sont envisageables :

(1) une approche prospective visant à développer des techniques plus performantes pour le diagnostic de la taeniose et de la CC et à permettre la collecte de données standardisées dans différentes zones endémiques du monde ;

(2) une approche rétrospective ayant pour but d’utiliser les données existantes de manière innovatrice, c’est-à-dire en utilisant par exemple des modèles de simulation, des modèles bayésiens ou l’« élicitation d’expert ».

En conclusion, de nouveaux outils diagnostiques et techniques d’estimation sont en développement et en cours de validation pour pallier au manque de connaissances, aux limitations des protocoles d’études de recherches scientifiques (incluant les restrictions financières, techniques et éthiques) et/ou aux limitations des tests diagnostiques mais, de considérables efforts devraient être fournis afin de mettre ces outils à la disposition des pays en voie de développement et de standardiser les protocoles de recherche pour permettre une estimation globale de l’impact de la CC. Une fois disponible, cette estimation pourra aider les décideurs politiques et les bailleurs de fonds à fixer les priorités en termes de lois, services et recherche scientifiques en santé publique et santé publique vétérinaire.

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