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Page de résumé pour ULgetd-11162006-095148

Auteur : Sandersen, Charlotte
E-mail de l'auteur : Charlotte.Sandersen@ulg.ac.be
URN : ULgetd-11162006-095148
Langue : Anglais/English
Titre : Development of a pharmacological protocol to perform stress echocardiography in horses
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences vétérinaires
Département : FMV - Département des sciences cliniques des grands et petits animaux
Jury :
Nom : Titre :
Art, Tatiana Membre du jury/Committee Member
Cambier, Carole Membre du jury/Committee Member
Gustin, Pascal Membre du jury/Committee Member
Marr, Celia Membre du jury/Committee Member
Mc Entee, Kathleen Membre du jury/Committee Member
Peeters, Dominique Membre du jury/Committee Member
Serteyn, Didier Membre du jury/Committee Member
Soyeur, Daniel Membre du jury/Committee Member
Van Erck, Emanuelle Membre du jury/Committee Member
Van Loon, Gunther Membre du jury/Committee Member
Lekeux, Pierre Président du jury/Committee Chair
Amory , Hélène Promoteur/Director
Mots-clés :
  • Inotropy
  • Preload
  • Afterload
  • Cardiac Output
  • Exercise Intolerance
  • Poor Performance
  • Dobutamine
  • Atropine
  • Contractility
  • Cardiac Power Output
Date de soutenance : 2006-12-15
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Deux raisons majeures justifient la nécessité de développer de nouvelles techniques d’investigation en cardiologie équine : premièrement, il n’y a pas d’évidence que l’incidence des baisses de performance d’origine cardiaque chez le cheval soit en diminution et deuxièmement, aucune nouvelle technique d’investigation cardiaque n’a été développée en cardiologie équine depuis l’avènement de l’échocardiographie Doppler entre la fin des années 80 et le début des années 90 (Reef et al., 1989, Reef 1991, Long et al., 1992).

L’échocardiographie de stress est la seule technique qui permette le diagnostic d’une dysfonction myocardique induite par l’exercice. Or, ce problème, qui est caractérisé par un manque d’anomalies significatives lors de l’examen au repos, a été rapporté chez 5 à 8 % de chevaux examinés pour baisse de performance (Reef 1997, Martin et al., 2000). De plus, l’échocardiographie de stress pourrait être utile pour l’évaluation clinique du comportement des insuffisances valvulaires lors de l’exercice, afin de préciser leur pronostic (Gehlen 2005b). Dans le cadre de la recherche, l’échocardiographie de stress pourrait s’avérer constituer un outil utile pour l’évaluation de la relation entre les maladies valvulaires et une éventuelle dysfonction ventriculaire.

L’échocardiographie de stress réalisée post-exercice a déjà été décrite dans le contexte de l’investigation des dysfonctions myocardiques induites par l’exercice chez le cheval. Malheureusement, l’échocardiographie de stress post-exercice ne reproduit que partiellement les conditions présentes lors de l’exercice (Durando et al., 2002). Un exercice maximal ou tout au moins proche du maximum est nécessaire pour induire des changements des paramètres échocardiographiques mesurables pendant la période suivant immédiatement l’arrêt de l’exercice (Reef 1997). C’est une procédure techniquement exigeante qui doit se satisfaire d’images de mauvaise qualité en raison de la respiration intense après un exercice soutenu. De plus, la chute rapide de la fréquence cardiaque après exercice limite la sensibilité du test. L’induction pharmacologique du stress, comparable à celle utilisée en médecine humaine pour poser le diagnostic et évaluer le pronostic sur certains patients souffrant de pathologies coronariennes, a été décrite chez le cheval pour surmonter les limitations de l’échocardiographie de stress post-exercice, mais le protocole de stimulation pharmacologique utilisé s’est cependant avérée myocardiotoxique (Frye et al., 2003).

Le but de nos études était de développer un protocole pharmacologique qui permette de réaliser une échocardiographie de stress dans l’espèce équine, qui soit bien toléré et facile à réaliser, et qui induise des modifications qui miment l’exercice de la manière la plus proche que possible.

Dans la première étude, nous avons comparé d’une haute dose conventionnelle de dobutamine par rapport à une faible dose de dobutamine chez des poneys prémédiqués avec de l’atropine. En préambule à cette étude, nous avons en effet suspecté que les effets secondaires et le manque d’augmentation de la fréquence cardiaque en réponse à l’administration de dobutamine chez le cheval pourraient être dus à l’activation d’un réflexe hypertenseur au niveau du nerf vague en réponse à l’administration de cette molécule. Ces effets pourraient donc être évités en prémédiquant les patients avec un agent vagolytique tel que l’atropine. Dans notre étude, des poneys prémédiqués avec de l’atropine ont été soumis à des doses de dobutamine 8 fois plus faibles que dans un groupe recevant la dose conventionnelle de dobutamine. La stimulation cardiaque, évaluée sur base du débit cardiaque mesuré par échocardiographie Doppler comme indicateur de performance cardiaque globale, était légèrement plus haute et les effets secondaires étaient moins communément observés dans le groupe prémédiqué à l’atropine. De plus, la réponse en fréquence cardiaque et volume d’éjection montrait moins de variabilité entre sujets dans le groupe prémédiqué à l’atropine que dans le groupe recevant la dobutamine à la dose conventionnelle. Cette étude a démontré que dans l’espèce équine, le protocole d’atropine conjugué avec de faibles doses de dobutamine présente de nombreux avantages par rapport aux autres types d’échocardiographie de stress.

La deuxième étude avait pour but d’identifier les paramètres échocardiographiques les plus utiles à mesurer durant une échocardiographie de stress chez le cheval. Six chevaux en bonne santé ont subi le protocole de stress pharmacologique décrit dans la première étude et à chaque stade de la stimulation pharmacologique, les paramètres des modes échocardiographiques bidimensionnel (mode-B) et temps-mouvement (mode-M) ont été mesurés. Les modifications échocardiographiques les plus importantes ont été induites au niveau des paramètres suivants du mode-M : le diamètre interne du ventricule gauche (LVID) en systole, l’épaisseur de la paroi libre du ventricule gauche en systole et diastole, l’épaisseur du septum interventriculaire en systole et diastole, et la fraction de raccourcissement. Les modifications dans les paramètres du mode-B, bien que moins prononcées, ont reflété les changements observés dans le mode-M. Cependant, les mesures en mode-M prenaient davantage de temps et montraient une plus grande variabilité due aux erreurs de mesure que celles réalisées en mode-B. De plus, les changements entre les doses successives de dobutamine utilisées dans notre protocole pharmacologique n’étaient pas toujours significatifs. D’un point de vue pratique, l’abandon d’une dose sur deux de dobutamine dans ce protocole aurait donc peu de répercussion sur les résultats et permettrait de réduire considérablement le temps du test.

Sur base des deux premières études réalisées, le protocole de stimulation pharmacologique qui a été adopté pour les études suivantes consistait en une prémédication au moyen d’un bolus de 35 µg/kg d’atropine par voie intra-veineuse (IV) suivie par une perfusion de dobutamine à des doses cumulatives de 2, 4, 6 et 8 µg/kg/minute.

Le but de la troisième étude était de comparer les modifications échocardiographiques en réponse à ce protocole de stimulation pharmacologique avec celles obtenues après un exercice. Dans cette étude, 6 chevaux sains ont subi un exercice submaximal sur tapis roulant, et ont été comparés à 6 chevaux sains soumis au challenge de stimulation pharmacologique. Dans les 2 groupes, les paramètres échocardiographiques en mode-M ont été mesurés à une fréquence cardiaque au repos ainsi qu’à une fréquence cardiaque de 80, 100, 110, 120, 130 et 140 battements par minute. La difficulté majeure rencontrée dans le groupe soumis à l’exercice sur tapis roulant était la chute rapide de la fréquence cardiaque après arrêt de l’exercice, tel que rapporté précédemment dans la littérature, ce qui empêché l’obtention d’enregistrements échocardiographiques à des hautes fréquences cardiaques chez certains chevaux. De plus, chez certains de ces chevaux, la qualité des images était limitée à cause des mouvements de l’animal et sa respiration. Les paramètres échocardiographiques du mode-M n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes investigués, à l’exception du diamètre interne du ventricule gauche en systole à 100, 110 et 120 bpm, diamètre qui était plus petit dans le groupe stimulé pharmacologiquement que dans le groupe stimulé par exercice. En outre, dans le groupe “exercice”, la plupart des modifications significatives des paramètres échocardiograpiques ne se manifestaient qu’à des fréquences cardiaques de 130 et 140/minute. Ces résultats confirment que pour qu’une échocardiographie de stress mette en évidence des anomalies induites par l’exercice, l’intensité de l’effort réalisé au cours du test doit être très importante et les images échocardiographiques doivent être obtenues très rapidement après l’arrêt de l’effort. La sensibilité du test lors d’échocardiographie de stress post-exercice reste dès lors discutable.

Les 3 premières études réalisées dans le cadre de ce travail ont montré que le protocole de stimulation pharmacologique consistant en une prémédication à l’atropine suivie de faibles doses de dobutamine est bien toléré chez le cheval sain et que les modifications des paramètres échocardiographiques en mode-M, à l’exception du diamètre interne du ventricule gauche en systole, sont similaires à celles observées suite à un effort submaximal sur tapis roulant. La différence observée entre les deux types de stimulation pourrait être expliquée par une post-charge plus basse lors de la stimulation pharmacologique qu’en réponse à un exercice. Cependant, l’évaluation des conditions de charge du cœur nécessite la mesure de paramètres précis. La pré-charge et la post-charge cardiaque, de concert avec la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde, constituent des déterminants majeurs des performances cardiaques. La réponse de la fréquence cardiaque à un protocole de stimulation atropine/faible dose de dobutamine a été étudiée en profondeur dans la première étude. L’objectif de la quatrième étude était d’évaluer la réponse des trois autres composants de la performance cardiaque, à savoir la pré-charge, la post-charge et la contractilité, au test de stress pharmacologique mis au point dans les 3 premières études du travail.

Dans cette étude, 6 chevaux adultes sains ont été soumis au test de stimulation pharmacologique mis au point dans les études précédentes. La période de pré-éjection a diminué avec l’augmentation de la stimulation pharmacologique, mais n’a pas été modifiée par l’administration d’atropine ce qui confirme les études réalisées chez l’homme et le chien, chez qui ni le pacing ni l’augmentation de la fréquence cardiaque induite par l’atropine n’ont altéré ce paramètre (Hassan and Turner 1983, Pipers et al., 1978, Harris et al 1967).

Par contre, dans notre étude le temps d’éjection a montré une corrélation négative avec la fréquence. Ces résultats confirment l’étude de Lightowler et al (2003), qui a montré une forte corrélation négative entre le temps d’éjection et la fréquence cardiaque dans l’espèce équine. De nombreuses études ont proposé l’utilisation du rapport période de pré-éjection/temps d’éjection comme paramètre de mesure de la fonction systolique indépendant des conditions de charge chez l’homme (Weissler et al., 1968, Cokkinos et al 1976). D’autres études ont cependant démontré une corrélation significative entre ce paramètre et la fréquence cardiaque (Pipers et al, 1978; Spodick et al 1984). Dans notre étude, le rapport période de pré-éjection/temps d’éjection n’a pas été modifié durant la stimulation pharmacologique, ce qui est probablement dû à l’addition de différents facteurs opposés. En général, une augmentation de la pré-charge associée à une réduction de la post-charge induit des changements des temps d’intervalles systoliques suggérant une augmentation du travail myocardique, et inclut une réduction de la période de pré-éjection et du rapport période de pré-éjection/temps d’éjection (Hassan and Turner, 1983, Weissler 1977, Lewis et al 1977). A l’inverse, une réduction de la pré-charge associée à une augmentation de la post-charge induit des changements des temps d’intervalles systoliques suggérant une diminution du travail myocardique et inclut une augmentation de la période de pré-éjection et du rapport période de pré-éjection/temps d’éjection et une réduction du temps d’éjection (Hassan and Turner, 1983, Weissler 1977, Lewis et al 1977). Les effets de la post-charge et des agents inotropes sont plus complexes car une augmentation ou une diminution de la post-charge prolonge le temps d’éjection alors que les inotropes positif et négatifs induisent une diminution de ce paramètre (Atkins and Snyder 1992).

La vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles est considérée comme une mesure indépendante de la pré-charge de la contractilité, mais est affectée par la post-charge (Atkins and Snyder 1992). Pour surmonter l’influence de la fréquence cardiaque sur ce paramètre, une formule corrigeant ce paramètre pour la fréquence cardiaque (Colan et al 1984) a été utilisée dans notre étude. Tant avec ou sans correction pour la fréquence cardiaque, la vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles a augmenté significativement avec la stimulation à la dobutamine. Une constatation similaire a été observée chez des chiens (Lang et al 1986) et chez l’homme (Colan et al 1984), et démontre l’effet inotrope positif de la dobutamine.

Dans le cadre clinique, la résistance vasculaire systémique est communément utilisée comme paramètre d’évaluation de la post-charge ventriculaire. Elle est estimée sur base de la différence entre la pression artérielle systémique moyenne et la pression auriculaire gauche moyenne, multipliée par un facteur de conversion de 80 dyne * cm-2/mmHg, et divisée par le débit cardiaque. Cette formule a été validée par angiographie (Grossmann and McLaurin 1980). Klabunde (2004) a suggéré que dans les conditions cliniques, la pression auriculaire gauche peut être négligée dans cette formule, ce qui facilite la mesure de la résistance vasculaire systémique en pratique.

Au cours d’un exercice sub-maximal chez le cheval, il a été démontré que par rapport au repos, le débit cardiaque augmente approximativement 4 fois (Thomas et al.,, 1983), alors que la pression artérielle systémique augmente d’un facteur 1.7 (Hornicke et al, 1977). Théoriquement, cela devrait être associé à une chute de 68% de la résistance vasculaire systémique. La dobutamine est connue pour réduire la résistance vasculaire systémique dans plusieurs espèces animales et chez l’homme (Leier et al 1977). Dans notre étude, la dobutamine a effectivement réduit ce paramètre d’une valeur de 324 à une valeur de 137 dyne * s/cm5, soit une chute de 58 %, ce qui représente les changements du même ordre que ceux observés lors d’un exercice sub-maximal dans cette espèce et suggère une chute de la post-charge du ventricule gauche. Cependant, la résistance vasculaire systémique ne reflète pas exactement la post-charge du ventricule gauche puisqu’elle ne tient compte que du tonus vasomoteur périphérique (Lang et al 1986). La post-charge ventriculaire est en effet définie comme la force s’opposant au raccourcissement de la fibre ventriculaire durant la phase d’éjection (Weber et al., 1982, Nichols and Pepine 1982). Cette force n’est que très grossièrement évaluée sur base de la pression artérielle périphérique, du tonus vasomoteur périphérique, ou de la résistance vasculaire systémique, et doit plutôt être évaluée sur base du stress éprouvé par la paroi ventriculaire durant l’éjection. Ce stress fait intervenir à la fois des facteurs internes et des facteurs externes au myocarde. Selon le principe de La Place, le stress de la paroi ventriculaire est directement proportionnel à la dimension et à la pression et inversement proportionnel à l’épaisseur de la paroi (Gould et al., 1974, Weber and Janicki 1980, Grossmann et al., 1975). Dans notre étude, le stress de la paroi, estimé sur base de la formule : WS = MAP * (LVIDs / LVFWs * ( 1+ LVFWs/LVIDs)) 0.34,

ou MAP est la pression systémique moyenne, LVIDs est le diameter interne du ventricule gauche en fin de systole, LVFWs est l’épaisseur de la paroi libre du ventricule gauche, et 0.34 est en facteur de conversion pour transfomer mmHg en g/cm² (Lang et al., 1986), n’a pas changé significativement durant la stimulation pharmacologique, ce qui pourrait être dû à la somme des effets de la diminution de la dimension du ventricule gauche et de l’augmentation de la pression artérielle systémique moyenne et de l’épaisseur de la paroi libre du ventricule gauche.

En conclusion, cette quatrième étude de notre travail a démontré que les intervalles de temps systoliques et la vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles (corrigée ou non pour la fréquence cardiaque) ont changé significativement en réponse au protocole de stimulation pharmacologique, ce qui suggère une modification de la performance ventriculaire chez les chevaux subissant un test de stress à la dobutamine. La post-charge ventriculaire gauche diminue significativement en réponse au test de stimulation pharmacologique lorsqu’elle est évaluée sur base de la résistance vasculaire systémique, alors qu’elle diminue seulement légèrement en réponse à ce test lorsqu’elle est évaluée sur base d’une mesure du stress de la paroi ventriculaire gauche.

La mesure combinée du débit cardiaque et de la pression artérielle systémique au repos et au cours d’un test de stimulation cardiaque maximale, tel que réalisé dans nos précédentes études, permet la mesure d’un paramètre appelé la capacité de pompe cardiaque (Tan 1987, Tan et al., 1989). En médecine humaine, ce paramètre a été démontré comme constituant un paramètre fiable d’estimation du pronostic chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique (Tan 1987, Tan et al., 1989, Williams et al., 2001, Cotter et al., 2003, Fincke et al., 2004, Williams et al., 2005, Garcia-Gonzales et al., 2006, Hodges et al., 2006, Bromeley et al., 2006). Ce paramètre n’a par contre jamais été validé et testé en cardiologie équine. L’objectif de la dernière étude de notre travail était de tester la faisabilité de la mesure de la capacité de réserve cardiaque chez le cheval sain sur base du test de stimulation pharmacologique développé dans nos 4 premières études. Pour cette étude, la capacité de pompe cardiaque a été évaluée à la fois par échocardiographie Doppler et par thermodilution chez 6 chevaux adultes sains. Les résultats obtenus ont permis de constater que le protocole de stimulation pharmacologique développé permet la mesure de la capacité de pompe cardiaque chez le cheval adulte sain. La valeur de ce paramètre s’avère être du même ordre de grandeur par kilo de poids vif que celle obtenue chez l’homme. Cependant, les résultats obtenus par thermodilution différaient de ceux obtenus par échocardiographie doppler à des hauts niveaux de stimulation cardiaque. Des études complémentaires devraient dès lors être réalisées pour vérifier la validité de techniques d’évaluation non invasives (échocardiographie doppler et mesure de la pression artérielle par oscillométrie) pour la mesure de la capacité de pompe cardiaque chez le cheval.

L’ensemble de nos études a donc permis de mettre au point un protocole de stimulation cardiaque pharmacologique qui permet une évaluation qualitative et quantitative de la fonction myocardique lors d’une stimulation chez le cheval adulte sain. A l’avenir, ce protocole d’évaluation de la fonction myocardique sous stimulation devrait être appliqué chez des chevaux montrant une intolérance à l’effort inexpliquée ou souffrant de différentes pathologies cardiaques afin de valider son utilité en tant qu’outil de diagnostic et de pronostic en médecine équine.

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