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Page de résumé pour ULgetd-12192007-194650

Auteur : Daly, Adrian Francis
E-mail de l'auteur : afdaly@student.ulg.ac.be
URN : ULgetd-12192007-194650
Langue : Anglais/English
Titre : Epidemiology and Genetics of Pituitary Tumors Épidémiologie et génétique des adénomes hypophysaires
Intitulé du diplôme : Doctorat en sciences médicales
Département : Médecine - Département des sciences cliniques
Jury :
Nom : Titre :
Albert, Adelin Membre du jury/Committee Member
Chanson, Philippe Membre du jury/Committee Member
Harris, Alan Membre du jury/Committee Member
Maertens de Noordhout, Alain Membre du jury/Committee Member
Moonen, Gustave Membre du jury/Committee Member
Stevenaert, Achille Membre du jury/Committee Member
Velkeniers, Brigitte Membre du jury/Committee Member
Martin, Didier Président du jury/Committee Chair
Beckers, Albert Promoteur/Director
Mots-clés :
  • familial isolated pituitary adenomas/adénomes hypophysaires familiaux isolés
  • prevalence/prévalence
Date de soutenance : 2008-01-18
Type d'accès : Public/Internet
Résumé :

Pour avoir une parfaite compréhension d’une maladie, il est nécessaire d’en

connaitre la fréquence, la symptomatologie et les causes d’apparition. Dans le

cas des adénomes hypophysaires, les données de la littérature concernant

l’épidémiologie de ces tumeurs sont contradictoires certaines études

suggérant une haute prévalence, et d’autres affirmant qu’elles sont plutôt

rares. En parallèle, la compréhension de la physiopathologie des tumeurs

endocrines telles que les adénomes hypophysaires a fait un bond en avant

avec l’avènement des techniques de biologie moléculaire. Pourtant, leur

physiopathologie reste encore très floue. Le fait de se concentrer sur les

causes familiales permet d’approcher plus efficacement les causes des

tumeurs endocrines. Concernant les adénomes hypophysaires, mis à part les

Néoplasies endocriniennes multiples de type I (MEN1) et le Complexe de

Carney (CNC), le domaine des adénomes hypophysaires familiaux est peu

compris. En effet, mise à part l’acromégalie familiale, il n’y a eu aucune étude

sur d’autres types d’adénomes hypophysaires entrant dans le cadre familial.

Les buts du travail contenu dans cette thèse étaient de décrire des aspects

épidémiologiques et génétiques des adénomes hypophysaires. Tout d’abord,

nous avons étudié la discordance entre les taux de prévalence d’adénomes

hypophysaires provenant d’études radiologiques/autopsiques (les

incidentalomes étant très fréquents) et d’autre part ceux provenant de

registres de cancers et plus rarement de données de population. Une étude

intensive et complète de la prévalence des adénomes hypophysaires a été

réalisée dans 3 régions géographiquement parfaitement délimitées dans la

province de Liège. Dans cette étude qui a concerné une population de plus de

70 000 habitants, les adénomes hypophysaires diagnostiqués l’ont été en

collaboration avec toute la communauté médicale de ces régions. Les données

démographiques, cliniques, hormonales, radiologiques et pathologiques de

tous les patients ont été confirmées de façon indépendante. A une date fixe,

nous avons montré que les adénomes hypophysaires diagnostiqués suite à des

symptômes cliniques surviennent avec une prévalence de 1 cas par 1064

habitants résidants dans les limites géographiques déterminées pour cette

étude. Ces résultats montrent que la prévalence des adénomes hypophysaires

évidents sur le plan clinique est de 3.5 à 5 fois plus haute que les estimations

précédentes se rapportant à des populations ou des registres. Cela suggère

que les adénomes hypophysaires significatifs sur le plan clinique surviennent

assez fréquemment dans la pratique de tous les jours et ceci peut avoir des

implications importantes sur la distribution des ressources de santé. Une

étude épidémiologique internationale appliquant la même méthodologie est

actuellement en cours.

L’étude des adénomes hypophysaires familiaux en-dehors du contexte de la

polyendocrinopathie de type I ou du Complexe de Carney constitue la

deuxième partie de ce travail. Jusqu’à présent, seule l’acromégalie familiale

avait été rapportée dans la littérature. Nous avons réalisé une étude

internationale pour démontrer que tous les types d’adénomes hypophysaires

pouvaient survenir dans le cadre d’une pathologie familiale différente de la

polyendocrinopathie de type I et du complexe de Carney. La suspicion de cette

pathologie est née à Liège au cours de la dernière décennie. Cette étude a

démontré que les adénomes hypophysaires familiaux isolés (Familial Isolated

Pituitary Adenoma ou FIPA) constituent 2% des adénomes hypophysaires et

64 familles FIPA ont été caractérisées cliniquement. Cette étude a démontré

pour la première fois que tous les phénotypes d’adénomes hypophysaires

peuvent survenir dans les mêmes familles. Quelques familles montrent

seulement un phénotype parmi les membres atteints (familles FIPA

homogènes) et d’autres familles montrent différents types de tumeurs chez

les patients atteints (famille FIPA hétérogène). Dans les familles FIPA, les

adénomes hypophysaires étaient plus agressifs et tendaient à survenir à un

âge plus jeune que dans les cas sporadiques. Les familles FIPA montrent une

grande proximité familiale entre les membres atteints suggérant un mode

dominant de transmission. Les études ultérieures ont été réalisées sur les

aspects génétiques et anatomo-pathologiques des adénomes hypophysaires et

particulièrement ceux qui survenaient dans le contexte FIPA. La découverte

d’un gène nouveau aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP), dont

quelques mutations ont été associées avec des adénomes hypophysaires nous

a conduit à entreprendre la première étude génétique dans les FIPA. Des

mutations AIP ont été découvertes dans 15 % des familles et 50% des familles

homogènes d’acromégales dans le contexte FIPA. Ceci suggère que d’autres

gènes peuvent également être responsables du contexte FIPA. Dans les

familles FIPA qui portent la mutation AIP, les tumeurs étaient plus

importantes et survenaient à un âge plus jeune que dans les familles FIPA

sans mutation AIP. Neuf nouvelles mutations AIP ont été identifiées, dont la

majorité permet de prédire la perte du ligand ou de la région de AIP qui

interagit avec son récepteur. Une mutation AIP dans les FIPA était associée

avec différents types d’adénomes hypophysaires incluant acromégalie,

prolactinomes, adénomes mixtes à GH-prolactine et adénomes nonsécrétants.

Nous avons également observé que la même mutation AIP pouvait

être responsable de différents phénotypes dans 2 familles FIPA différentes.

Un suivi détaillé d’une famille FIPA avec mutation AIP a permis de montrer

pour la première fois qu’une anomalie endocrinienne différente d’une tumeur

hypophysaire pouvait survenir chez des porteurs de mutation AIP (élévation

de l’IGF1). Une analyse détaillée de l’ADN germinal et somatique provenant

d’un grand groupe international européen d’adénomes hypophysaires

sporadiques (non familiaux) a montré que les mutations AIP surviennent

rarement dans cette condition.

En conclusion : Le travail entrepris a apporté une nouvelle compréhension de

la vraie prévalence des adénomes hypophysaires diagnostiqués de façon

clinique dans une population et il a permis de codifier et de caractériser le

désordre FIPA, une nouvelle entité clinique qui représente une aire de

recherche potentielle pour des études cliniques et génétiques impliquant la

fonction de AIP et d’autres gènes non encore identifiés.

To have a full understanding of a disease, it is necessary to at least know how frequently it occurs, its clinical features and by what means it is caused. In the case of pituitary adenomas, data in the literature on the epidemiology of

these tumors is conflicting, with some studies suggesting a high frequency,

others that they occur rarely in the clinical setting. In parallel, the

understanding of the pathophysiology of endocrine tumors like pituitary

adenomas has advanced greatly with the advent of molecular genetic

techniques. However, much remains unclear regarding pathophysiology. A

valuable avenue for studying the causes of endocrine tumors has been to

focus on the familial setting. With respect to pituitary adenomas, apart from

multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and Carney complex (CNC), the

field of familial pituitary tumors is poorly understood. Indeed, apart from

familial acromegaly, there have been virtually no studies on other pituitary

adenomas occurring in the familial setting.

The aims of the work described in this thesis were based on addressing

aspects of the epidemiology and genetics of pituitary tumors. Firstly, the

disconnect between the prevalence rates for pituitary adenomas from

autopsy/radiology studies (incidentalomas being very common) and cancer

registries/population data (rare) was studied. An intensive, comprehensive,

case-finding study of the prevalence of pituitary adenomas was performed in

three tightly-defined geographical areas in the Province of Liège. In this

study, which involved a population of more than 70,000 people, diagnosed

pituitary adenomas were sought in collaboration with the entire group of

community medical practitioners in the study areas, and the demographics

and clinical, hormonal, radiological and pathological features of all patients

were confirmed independently. On a fixed date, it was found that clinically

diagnosed pituitary adenomas occurred with a prevalence of 1 case per 1064

individuals residing within the geographic boundaries of the study. These

results report a clinical prevalence of pituitary adenomas that is 3.5 to 5

times higher than previous population/registry estimates. It suggests that

clinically relevant pituitary adenomas occur frequently in the everyday

clinical setting, which may have important implications for health resource

allocations. Also, it is possible to undertake detailed, comprehensive, crosssectional

epidemiological studies in well-defined geographic areas, and this

methodology can be applied internationally

Studying the familial occurrence of pituitary adenomas outside of MEN1 and

CNC was the next aim of the work described. Up to this time, only the

familial occurrence of acromegaly had been reported with any frequency in

the literature. An international study was undertaken to assess whether

isolated pituitary adenomas of all types could occur in the familial setting, a

suspicion raised in Liège over the past decade. This study demonstrated that

familial isolated pituitary adenomas (FIPA) occur in about 2% of pituitary

adenoma populations, and 64 FIPA families were characterized clinically.

The study demonstrated for the first time that all phenotypes of pituitary

adenomas can occur together in families; some families exhibit only one

phenotype among affected members (homogeneous FIPA kindreds), others

have multiple tumor types among affected family members (heterogeneous

FIPA). In FIPA families, pituitary tumors were more aggressive and tended

to occur at a younger age than sporadic pituitary adenomas. FIPA families

display a high degree of familiality, suggesting a dominant mode of

inheritance. Subsequent studies were performed on the genetic and

pathological features of pituitary adenomas, particularly those occurring as

FIPA. The discovery of a novel gene, aryl hydrocarbon receptor interacting

protein ( AIP), mutations in which were associated with isolated pituitary

adenomas, led us to undertake the first such genetic studies in FIPA. AIP

mutations account for a minority (15%) of FIPA families and 50% of familial

acromegaly kindreds in FIPA. This suggests that other genetic causes for

FIPA also exist. In AIP mutation carrying FIPA families, tumors were larger

and had a younger age at diagnosis than non- AIP mutated FIPA kindreds. A

series of 9 novel AIP mutations were identified, the majority of which led to

predicted loss of vital ligand and receptor interacting regions of the AIP

protein. AIP mutations in FIPA were associated with multiple pituitary

adenoma types, including acromegaly, prolactinomas, mixed growth

hormone/prolactin secreting adenomas and non-secreting tumors. It was also

found that the same AIP mutation was responsible for different pituitary

adenoma types in two separate FIPA families. A detailed follow-up study of

an individual FIPA kindred with an AIP mutation found for the first time

that non-pituitary tumor-associated endocrine abnormalities (elevated

circulating insulin-like growth factor-1) occur in AIP mutation carriers. A

detailed analysis of germline and somatic DNA from a large international

European cohort of sporadic (non-familial) pituitary adenoma cases showed

that AIP mutations occur rarely in this setting.

In conclusion, the work undertaken has provided new understanding of the

true prevalence of clinically-relevant pituitary adenomas in the population, in

addition to codifying and characterizing FIPA, a new clinical entity that

represents a potentially valuable area for genetic and clinical studies

involving the function of AIP and other as yet unidentified associated genetic

causes.

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